阿替普酶聯合依達拉奉治療急缺血性卒中患者的臨床研究

朱立勛　陸學勝*　耿瑞慧　李克良

（1 上海同仁醫院神經內科，上海 200336；2 武警8640部隊醫院內一科，河北 定州 073000）

阿替普酶聯合依達拉奉治療急缺血性卒中患者的臨床研究

朱立勛1陸學勝1*耿瑞慧2李克良1

（1 上海同仁醫院神經內科，上海 200336；2 武警8640部隊醫院內一科，河北 定州 073000）

目的 評價重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）聯合依達拉奉靜脈治療對發病4.5 h內急性腦梗死的療效和安全性。方法 將我院2010年～2014年神經內科收治的80例急性腦梗死患者分為試驗組及對照組，其中試驗組32例、單用rt-PA組48例。2組患者均采用阿替普酶抗凝治療，觀察組患者加用依達拉奉治療。評價2組治療后28 d的療效，包括神經功能缺損評分（NIHSS），同時觀察再腦出血發生率及病死率。結果2組患者28 d有效率差異有統計學意義（P＜0.05）；2組腦出血（癥狀性腦出血+非癥狀性腦出血）發生率分別為12.5%、14.5%差異無統計學意義；2組病死率分別為0、14.5%，比較差異有統計學意義（P＜0.05）。結論依達拉奉聯合阿替普酶治療急性腦梗死，可改善患者神經功能，效果滿意，該治療方法是安全有效的，值得推廣應用。

腦梗死；重組組織型纖溶酶原激活劑；依達拉奉

2013年研究結果顯示，對中國急性腦梗死患者行rt-PA溶栓時間窗延長至4.5 h是安全有效的［1］。再灌注損傷、腦出血轉化是影響溶栓治療預后的主要因素。易達拉奉可減輕再灌注損傷，抑制rt-PA誘導出血性化轉化。然而，對急性腦梗死患者行rt-PA聯合易達拉奉治療的臨床有效性及安全性等方面的研究相對較少。

1　資料與方法

1.1一般資料：病例選擇從2010年11月至2014年11月在上海市同仁醫院神經內科住院治療的80例首次發病的急性腦梗死患者。所有患者均符合全國第四屆腦血管病會議制定的腦梗死診斷標準。rt-PA靜脈溶栓的適應證及禁忌證綜合采用2007年美國成人缺血性卒中急性期處理指南制定的標準［2］。

入組標準：①年齡18～80歲；②發病至給藥時間在4.5 h內；③NIHSS≥4分；④腦功能損害的體征持續存在超過1 h；⑤頭顱CT排除顱內出血，且無早期大面積腦梗死影像學改變；⑥患者或家屬簽署知情同意書。排除標準：①既往有顱內出血病史；最近3個月之內有頭顱外傷史；3周內有泌尿道或胃腸出血史；近2周內有外科手術病史；1周內有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺術；②近3個月內有心肌梗死或腦梗死病史，且mRS評分＜2分；③嚴重心、腎、肝功能不全或嚴重糖尿病患者；④體檢發現有外傷（如骨折）或活動性出血的證據；⑤已口服抗凝藥，且INR＞1.5；48 h內接受過肝素治療；⑥血小板計數低于100×1012；⑦血糖＜2.7 mmol/L；⑧收縮壓＞180 mm Hg，或舒張壓＞100 mm Hg；⑨妊娠者；⑩卒中發作時伴有癲癇。根據患者意愿分為rt-PA組48例（對照組）、rt-PA+依達拉奉32例（試驗組）。2組性別、年齡、高血壓病史、糖尿病史、房顫病史等基線資料比較無差異，具有可比性。2組患者的基線資料比較見表1。

1.2方法：rt-PA（愛通立，德國Boehringer Ingelheim公司）溶栓團注劑量為0.6～0.9 mg/kg×10%，3～5 min內靜脈團注，余下部分溶于250 mL生理鹽水中60 min內靜脈滴注。試驗組在此基礎上加用易達拉奉（必存，南京先聲藥業）30 mg溶于100 mL生理鹽水中，2次/天，連續使用2周。在溶栓過程中行心電監護，嚴密觀察皮膚、牙齦、消化道、黏膜、泌尿道等是否有出血并發癥。溶栓24 h后口服腸溶阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d治療，24 h后復查頭顱CT。共治療28 d。觀察兩組患者治療前后神經功能NIHSS評分及28 d后的NIHSS評分、28 d內的腦出血轉化及死亡例數。

1.3療效標準：應用NIHSS及mRS評分量表，在溶栓前、溶栓后24 h、28 d分別進行評分。根據NIHSS評分計算神經功能改善率：神經功能改善率=（治療前總分-治療后總分）/治療前總分×100%。療效判定：①痊愈及基本痊愈：神經功能改善率91%～100%；②顯著進步：神經功能改善率46%～90%；③進步：神經功能改善率18%～45%；④無變化：神經功能改善率17%以內；⑤惡化：神經功能缺損評分增加18%以上；⑥死亡。總有效率=（痊愈+基本痊愈+顯著進步+進步）/總例數×100%。安全性的判定：對治療后28 d內的腦出血發生率、病死率進行評定。

表1　2組患者的基線資料比較（）

表1　2組患者的基線資料比較（）

項目　試驗組（n=32）　對照組（n=48）　P值性別（女性）　9　14　0.920年齡（歲）　59.53±9.27　59.62±8.77　0.964高血壓病史（%）　18　30　0.576糖尿病史（%）　16　32　0.426冠心病史（%）　8　13　0.836房顫病史（%）　9　14　0.920合并TIA（%）　7　12　0.748收縮壓（mm Hg）　141.09±13.12　144.25±14.45　0.324舒張壓（mm Hg）　84.53±9.19　82.88±10.18　0.461溶栓前血糖（mmol/L）　5.85±1.51　.6.15±1.82　0.444 LDL（mmol/L）　3.11±0.67　3.22±0.78　0.518 TC（mmol/L）　4.56±0.92　4.65±1.03　0.694 TG（mmol/L）　1.74±0.83　1.94±0.86　0.289 NIHSS評分　9.97±2.56　10.63±2.57　0.265 mRS評分　4.45±0.72　4.55±0.90　0.587

1.4統計學方法：用SPSS15.0統計軟件。對符合正態分布數值以均數±標準差表示；正態分布資料兩組間比較采用t檢驗；兩組間率的比較采用卡方檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結　果

2組患者治療后28 d的NIHSS評分分別與治療前比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。2組患者治療后28 d有效率的差異有統計學意義（χ2=7.619，P=0.006＜0.05）。見表3。在安全性評價方面，試驗組4例發生腦出血，無死亡發生，對照組7例發生腦出血，7例死亡，腦出血發生率兩組無差異，病死率比較差異有統計學意義（χ2=5.114，P=0.038＜0.05）。

表2　2組治療前后NIHSS的比較（，分）

表2　2組治療前后NIHSS的比較（，分）

組別　例數　溶栓前　治療28 d后　P值試驗組　32　9.97±2.56　4.50±1.88　0.00對照組　48　10.63±2.57　4.58±1.97　0.00

表3　2組28 d療效比較（n）

3　討　論

1977年Abtrup等提出的腦缺血半暗帶概念為急性腦梗死溶栓治療提供了理論依據。采用rt-PA溶栓靜脈溶栓治療急性腦梗死安全有效［3］，基于（ECASS）Ⅲ研究及Lancet研究，美國心臟學會（AHA）與美國卒中協會（ASA）推薦，將溶栓時間窗延長至發病后3～4.5 h。2013年的研究結果顯示我國溶栓時間窗延長至腦卒中起病后4.5 h是同樣安全有效的［1］。然而，再灌注損傷、溶栓后腦出血轉化仍是影響溶栓治療預后的主要因素。急性期給予rt-PA溶栓雖然可以挽救缺血半暗帶，但再灌注損傷引起細胞凋亡及出血轉化。易達拉奉是目前臨床廣泛使用的一種最強自由基清除劑。但對急性腦梗死患者在行rt-PA溶栓同時聯合易達拉奉抗自由基治療臨床研究較少報道。

本研究結果提示易達拉奉聯合rt-PA溶栓組與單用rt-PA溶栓組患者治療前后神經功能均有明顯改善，但聯合用藥組患者的治療有效率明顯高于單用rt-PA溶栓組。我們認為，rt-PA溶栓后患者神經功能的改善與易達拉奉的抗缺血再灌注損傷有關。

腦梗死后出血轉化發病機制與血腦屏障破壞及缺血-再灌注損傷有關［4］，在本研究中，兩組患者的腦出血發生率無明顯差異，可能與本研究量小有關。而在有關病死率的研究中，本試驗發現兩組患者病死率有明顯差異，提示易達拉奉聯合rt-PA溶栓在降低患者病死率方面具有優勢。

綜上所述，易達拉奉聯合阿替普酶治療急性腦梗死，可改善患者神經功能，效果滿意，該治療方法是安全有效的，但由于本研究小樣本研究，有關易達拉奉聯合rt-PA溶栓還需進一步的研究。

［1］Liao XL，Wang CX，Wang YL，et al.Implementation and outcome of thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 h after acute stroke in Chinese patients［J］.CNS Neurosci Ther，2013，19（1）:43-47.

［2］Adams H，Delzoppo G，Alberts M，et a1.Guidelines for the early management of adults with ischemic stroke:a guideline from the American Heart Association/American Stroke Association Stroke Council，Clinical Cardiology Council，Cardiovascular Radiology an d Intervention Council，and the Atherosclerotic Peripheral Vascular Disease and Quality of Care Outcomes in Research Interdisciplinary Working Groups:The American Academy of Neurology afirms the value of this gu ideline as an educational tool for neurologists［J］. Stroke，2007，38（5）:1655-1711.

［3］王玉維.重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療急性腦梗死的臨床療效觀察［J］.中國醫藥指南，2014，12（34）:207-208.

［4］Hiraga A.Prediction of hemorrhagic transformation in ischemic stroke［J］Neuroepidemiology，2009，33（3）:266-267.

Clinical Study of the Effect of Edaravone Combined with Alteplase on Acute Cerebral Infarction

ZHU Li-xun1， LU Xue-sheng1*， GENG Rui-hui2， LI Ke-liang1
（1 Department of Neurology， Tongren Hospital， Shanghai 200336， China； 2 No.1 Department of Neurology， Hospital of Corps 8640， Chinese People's Armed Police Forces， Dingzhou 073000， China）

Objective To evaluate the eficacy and safety of combinedtherapy of recombinant tissue plasminogen activator（rt-PA） and edaravon in patients with acute cerebral infarction within 4.5 hours of onset. Methods Eighty pationts with acute cerebral infarction in our hospital in 2010-2014 damitted into observation group ang control groups:combined edaravon therapy group which included 32 patients，patients，the rt-PA group included 48 patients，two groups pationts were treated with alteplase antcoagulant therapy， the observation group were added with edaravone treatment. The outcome scores were evaluated according to the National Institute of Heath Stroke Scale（NIHSS） before treatment and 28 days after symptom onset，and the hemorrhagic transformation and death as the safety indicators were evaluated. Result There were significant diferences in eficacy outcome rate between 2 groups at 28 days（P＜0.05）.The incidence of mortalitin in each group was 0， 14.5% respectively and there were significant diferences between 2 groups （P＜0.05）.There were no significant diferences between 2 groups in the incidence of cerebral hemorrhage （symptomatic and non-symptomatic intracerebra| hemorrhage） in each group（P＞0.05）. Conclusion Edaravone combined alteplase treatmeng of acute cerebral infarction can improve neurological function in patients with satisfactory results， so the combined therapy is safe and efective and it is worth in clinical practice.

Acute cerebral infarction； Alteplase； Edaravone

R743.33

B

1671-8194（2015）16-0036-02