呼出氣一氧化氮測定在支氣管哮喘診治中的意義

張雅軍

（河南大學淮河醫院，河南 開封 475000）

呼出氣一氧化氮測定在支氣管哮喘診治中的意義

張雅軍

（河南大學淮河醫院，河南 開封 475000）

目的 評估呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）在支氣管哮喘診治中的意義。方法選取未規范使用控制藥物的哮喘患者30例，給予為期4周的布地奈德福莫特羅（信必可都保160/4.5 μg，每天2次）吸入治療，檢測治療前后的FeNO水平、肺功能、ACT評分。同期選取30例健康受試者，給予檢測FeNO及肺功能水平。結果 哮喘組患者吸入信必可治療后的FeNO水平（體積分數）較治療前顯著降低（35.23±15.61 vs 66.81±38.57，P＜0.05）。治療前的FeNO水平明顯高于健康對照組（66.81±38.57 vs 18.62±11.30，P＜0.05），治療后的FeNO水平也明顯高于健康對照組（35.23±15.61 vs 18.62±11.30，P＜0.05）。治療后的FEV1/pred較治療前顯著改善（83.45±14.56 vs 71.19±16.52，P＜0.05）；治療后的ACT評分顯著高于治療前（22.46± 2.06 vs 15.26±4.35，P＜0.05）；治療前的FEV1/pred水平與ACT評分呈直線正相關（r=0.492，P＜0.01），FeNO與FEV1/pred及ACT評分無直線相關關系。結論 FeNO水平是一種評估氣道炎癥程度的參考指標，與肺功能及患者臨床癥狀結合可以從不同的層面結合更好地反應哮喘的疾病控制程度。

呼出氣一氧化氮（FeNO）；支氣管哮喘；參考指標

支氣管哮喘（哮喘）的本質是慢性氣道炎癥，尤其是嗜酸性粒細胞炎癥，因此氣道炎癥的監測對于哮喘的診斷、治療具有重要的臨床意義。呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）作為近年來氣道炎癥的研究熱點，與氣道炎癥有顯著的相關性［1］，具有簡便、無創、快速、重復性好等優點［2］，能夠準確的反映氣道炎癥水平，已被納入GINA哮喘管理方案中。本研究觀察哮喘患者FeNO測定及與肺功能、ACT評分的相關性及意義，以及FeNO在評估吸入糖皮質激素治療哮喘療效中的作用。

1　資料與方法

1.1臨床資料：選擇河南大學淮河醫院2012年3月至2013年9月初次確診為支氣管哮喘患者共30例。依據“支氣管哮喘防治指南（2008版）［3］”診斷為哮喘；男16例，女14例，平均年齡（43.56±12.61）歲；無吸煙史；未規范使用包括ICS在內的哮喘控制藥物。既往有吸煙史及慢性支氣管炎、支氣管擴張等基礎肺部疾病史；入組前4周內有急性上呼吸道感染和（或）肺部感染史并曾使用糖皮質激素者；以及合并其他臟器嚴重疾病史不能入組。同時，選取30位健康體檢者作為健康對照組，男18例，女12例，平均年齡（45.72±12.13）歲。受試者入組前4周內無急性呼吸道感染史，無吸煙史及哮喘家族史，上述人群均知情自愿。

1.2研究方法：哮喘組患者用藥前完成哮喘控制檢測（asthma control test，ACT）評分，并行FeNO、肺功能指標檢測。之后給予4周信必可都保（布地奈德福莫特羅粉吸入劑）治療（160/4.5 μg，吸入，每天2次）。治療期間觀察患者有無哮喘急性發作，并于治療結束后第2天復測上述指標。健康對照組需進行FeNO及肺功能指標檢測。哮喘急性發作：指氣促、咳嗽、胸悶等癥狀突然發生或癥狀加重，常有呼吸困難，以呼氣流量降低為特征。

1.2.1FeNO檢測：通過呼出氣NO測定儀測定（NIOX MINO）。按照美國胸科學會/歐洲呼吸學會推薦的FeNO標準化測定指南進行［4］，要求檢查前避免劇烈運動，檢查前不能先進行肺功能測定，檢查當天不應用支氣管擴張劑，盡量避免干擾因素對FeNO測定值的影響。檢測結果以ppb（百億分之單位，Parts Perbillion）為單位，囑受試者先將肺內氣體盡量呼出后，將口唇包緊過濾器，用力吸氣5 s，之后將肺內氣體以平穩速度呼出，持續10 s，90 s后讀取FeNO值。

1.2.2肺功能檢測：采用康爾福盛肺功能檢測儀（CareFusion）進行測定，選取第1秒用力呼氣量占預計值百分比（FEV1/pred）為主要評價指標。重復測定肺功能3次，每次間隔10 min，取其中最好一次作為FEV1/pred測定值。

1.2.3ACT評分：由呼吸科專科醫師進行評分。ACT評分共包括5個問題，總分為25分。25分為控制、20～24分為部分控制、19分以下為未控制。根據ACT評分判斷哮喘病情控制情況，即得分越高，說明癥狀越輕，哮喘病情控制越好；反之，得分越低，說明哮喘癥狀重，臨床控制差。

2　結　果

2.1哮喘組與健康對照組比較：在年齡及性別構成方面比較：哮喘組及健康對照組無明顯差異（P＞0.05）；哮喘組FeNO水平（66.81 ±38.57）明顯高于健康對照組（18.62±11.30），差異有統計學意義；哮喘組FEV1/pred水平（71.19±16.52）明顯低于健康對照組（91.68±9.25）（P＜0.05）（表1）。所有哮喘組實驗期間均未出現急性發作。

2.2哮喘組ICS治療前后FeNO水平與健康對照組的比較：用藥前哮喘組FeNO水平（66.81±38.57）明顯高于健康組（18.62±11.30），差異有統計學意義。用藥后哮喘組FeNO水平（35.23±15.61）較用藥前顯著減低（P＜0.05），但仍高于健康組FeNO水平（P＜0.05）（表2）。

2.3FEV1/pred%、ACT評分在ICS治療前后的比較：治療后哮喘組患者的FEV1/pred%（83.45±14.56）顯著高于治療前（71.19±16.52），治療后ACT評分（22.46±2.06）顯著高于治療前（15.26±4.35）（P均＜0.05）（表3）。

2.4ICS治療前后FeNO水平與FEV1/pred、ACT評分的相關性分析：在ICS治療前，哮喘組患者的FeNO水平與FEV1/pred、ACT評分均無直線相關性。在ICS治療4周后，哮喘受試者的FeNO水平與FEV1/ pred、ACT評分亦均直線不相關。但治療前ACT評分在評估哮喘患者病情時，與FEV1/pred之間有顯著相關性，患者的自覺癥狀越輕（ACT越高），反映在肺功能指標上，阻塞程度越輕（FEV1/pred越高）（r=0.492，P＜0.01），而與FeNO無顯著相關（r=0.031，P＞0.05）（表4）。

3　討　論

支氣管哮喘是多種細胞與細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，臨床表現為反復發作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀，往往伴有氣道高反應性，若診治不及時，隨病程延長可產生氣道不可逆性狹窄和氣道重塑。哮喘反復發作會嚴重影響患者肺功能。因此評估哮喘患者的氣道炎癥水平在哮喘的診斷及治療中非常重要。評估氣道炎癥的金標準是纖支鏡下支氣管內膜活檢及支氣管肺泡灌洗，但其作為有創性操作，存在一定風險，且檢查過程痛苦，患者難以接受；而呼出氣冷凝物檢測的收集過程缺乏標準化，且檢測方法較為復雜，臨床很少應用；誘導痰分析技術需要通過超聲霧化吸入高滲鹽水誘導痰液分泌，患者接受程度差；因此FeNO作為一種非侵入性的氣道炎癥指標，越來越廣泛的應用于臨床工作。

支氣管黏膜受到各種過敏原、病原微生物等其他激發因素刺激后，在一氧化氮合成酶（NOS）的作用下由氣道炎性細胞產生一氧化氮（NO），NO濃度與炎性細胞數目高度關聯，可以反映氣道炎癥水平。在排除鼻部NO的影響外，FeNO則主要來反映下呼吸道氣道炎癥程度。Munakata［5］等研究表明NOS對激素敏感，糖皮質激素可以抑制誘導型一氧化氮合成酶的誘導作用，顯著降低NOS水平，從而降低FeNO水平。因此FeNO測定既可以作為診斷支氣管哮喘的參考指標，同時可以評價激素治療哮喘的臨床療效。本實驗發現在支氣管哮喘組，FeNO測定數值較健康人群顯著升高，差異具有統計學意義，說明哮喘患者存在顯著的氣道炎癥。給予4周的信必可吸入治療后，哮喘組FeNO測定值顯著低于用藥前，表明吸入激素可以明顯改善哮喘患者的氣道炎癥。但比較發現，治療后的FeNO值仍顯著高于健康對照組（P＜0.05）。這進一步說明哮喘患者氣道炎癥雖然有所改善，但仍然持續存在，吸入用糖皮質激素可以顯著降低氣道炎癥，降低FeNO的產生，但并不能完全抑制FeNO的產生。與龔穎［6］等研究表明吸入用布地奈德改善哮喘患者氣道炎癥實驗結果相一致。研究表明， 在使用激素治療后，當患者的癥狀、氣道阻塞程度尚無明顯改善時，其FeNO水平已明顯下降［7］；此外Lim［8］等研究表明，當吸入糖皮質激素治療后2～3 d，哮喘患者FeNO水平較前明顯降低，且治療效果于2～4周時最為顯著，表明糖皮質激素可以較為快速地改善哮喘患者的氣道炎癥。

表1　哮喘組與健康組各項指標比較

表2　ICS治療前后FeNO水平與健康組比較

表3　哮喘組治療前后各項指標的比較

表4　哮喘組用藥前ACT評分與FeNO、FEV1/pred之間的相關性分析ACT評分

本實驗發現吸入糖皮質激素后哮喘患者的FEV1/pred與ACT評分均較前明顯改善，即氣道阻塞程度及臨床癥狀得到改善。且FEV1/pred與ACT評分呈正相關，及氣道阻塞程度越輕，患者自覺癥狀越輕，哮喘控制評分越高，說明哮喘控制越好。但用藥前后哮喘患者的FeNO值與FEV1/pred以及與ACT評分無明顯相關性，與既往研究FeNO水平與包括FEV1/pred在內的肺功能指標無相關性［9-10］相符合。說明哮喘患者的臨床癥狀不等同于氣道炎癥，氣道阻塞程度與氣道炎癥之間無顯著的相關性。肺功能及FeNO測定從不同層面反映了哮喘的控制情況。即使肺功能正常的哮喘緩解期患者可能依然存在氣道炎癥，需結合FeNO來評估氣道炎癥的控制情況。

哮喘患者氣道炎癥在癥狀出現、肺功能指標異常之前就已存在，此時臨床很難發現，但通過對FeNO的測定，可以協助早期診斷及鑒別診斷。且FeNO對激素治療反映快速，在臨床癥狀及氣流阻塞改善之前FeNO水平就已明顯下降，有利于評價激素治療效果，指導藥物應用。并且FeNO與氣道炎癥的嚴重程度呈高度正相關，通過監測哮喘治療過程中FeNO水平來預測哮喘的發作。FeNO較臨床癥狀及肺功能更好地反映氣道炎癥，三者結合更好地反映哮喘的控制情況，指導治療，預測復發。

［1］王雯，王辰.支氣管哮喘患者呼出氣一氧化氮濃度監測的臨床意義［J］.中國醫刊，2007，42（12）:883-885.

［2］Lim KC，Mottram C.The use of Fraction of Exhaled Nitric Oxide in Pulmonary Pmctice［J］.Chest，2008，133:1232-1242.

［3］中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組.支氣管哮喘防治指南（支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案）［J］.中華結核和呼吸雜志，2008，31（3）:177-185.

［4］American Thoracic Society and European Respiratory Society. ATS /ERS Recommendation for standardized procedures for the online andoffline measurement of exhaled lower resiratory nitric oxide and nasalnitric oxide，2005［J］.Am J Respir Crit Care Med，2005，171（8）:912-930.

［5］Munakata M.Exhaled nitric oxide （FeNO） as a non-invasive marker of airway inflammation［J］.Allergol Int，2012，61（3）:365-372.

［6］龔穎，葉伶，安霞，等.評估呼出氣一氧化氮（FeNO）在支氣管哮喘管理中的作用［J］.復旦學報（醫學版）2013，40（3）:349-353.

［7］Bates AC，Silkoff PE .Exhaled netric oxide in asthma: from bench to bedside［J］.J Allergy Clin Immunol，2003，111:256-262.

［8］Lim S，Jatakanon A，John M ，et al.Effect of inhaled budesonide on lung function and airway inf lammati on.Assessm ent by various in flammatory markers in mild asthma［J］.Am J Respir Crit Care Med，1999，159: 22-30.

［9］Stirling RG，Kharitonov SA，Campbell D，et al.Increase inexhaled nitric oxide levels in patients with difficult asthma and correlation with symptoms and disease severity despite treatment with oral and inhaled corticosteroids.Asthma and Allergy Group［J］.Thorax，1998，53（12）:1030-1034.

［10］Strunk RC，Szefler SJ，Phillips BR，et al.Relationship of exhalednitric oxide to clinical and inflammatory markers of persistent asthma in children［J］.J Allergy Clin Immunol，2003，112（5）:883-892.

Significance of Fractional Exhaled Nitric Oxide（FeNO） in the Diagnosis and Treatment of Bronchial Asthma

ZHANG Ya-jun
（Huaihe Hospital of Henan University， Kaifeng 475000， China）

Objective To evaluate the significance of fractional exhaled nitric oxide（FeNO） in the diagnosis and treatment of bronchial asthma. Methods Thirty asthmatic patients without standard medication treatment were recruited.Budesonide Fomoterol（160/4.5 μg， bid）was used for four weeks to evaluate the changes of FeNO Level， pulmonary functions and ACT scores. At the same time， thirty healthy people were recruited as control group and their FeNO levels and pulmonary functions were tested. Results After treated with Budesonide Fomoterol， the FeNO levels（volume fraction） of asthmatic patient were significantly lower than those before treatment（35.23±15.61 vs 66.81±38.57，P＜0.05）. Meanwhile， the FeNO levels of asthmatic patients were markedly higher than those of controllers before treatment （66.81±38.57 vs 18.62±11.30，P＜0.05）， and after treated（35.23±15.61 vs 18.62±11.30，P＜0.05）. After treatment with Budesonide Fomoterol， the FEV1/pred levels（83.45±14.56 vs 71.19±16.52， P＜0.05）， the ACT scores（22.46±2.06 vs 15.26±4.35， P＜0.05）of asthmatic patients were significantly higher than their pre-treatment levels， FEV1/pred levels before treatment and ACT scores show linear positive correlation in asthmatic patients（r=0.492， P＜0.01）， while， the FeNO levels have no linear correlation with FEV1/pred levels and ACT scores. Conclusions FeNO level may be a good parameter for the degree of eosinophlic airway inflammation. Combined with pulmonary function and clinical symptoms in patients with asthma can be combined with better response from different aspects of the degree of disease control.

Fractional exhaled nitric oxide （FeNO）； Bronchial asthma； Reference index

R562.2+5

B

1671-8194（2015）16-0028-03