2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的研究進展

周敬宇　韓立坤

【摘要】糖尿病的慢性并發癥，除視網膜、神經、腎臟、心腦血管等系統的損害外，非酒精性脂肪肝（Nonalcoholic fatty liver ，NAFL）亦是常見并發癥之一。二者相互影響，產生的危害協同疊加，后果較為嚴重，因此對二者發病機理的關注也越來越受到重視，本文對2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus ，T2DM）合并NAFL的流行病學、發病機制、二者與其它疾病的相關性以及該病治療方面的研究進展進行綜述。

【關鍵詞】2型糖尿病；非酒精性脂肪肝

【Abstract】 The chronic complications of diabetes mellitus， in addition to retinal， neural， kidney， cardiovascular system damage， non alcoholic fatty liver （Nonalcoholic fatty liver， NAFL） is one of the common complications. The two mutually influence each other， and consequence is more serious， so the pathogenesis of NAFL and T2DM is being paid more and more attention.This paper have reviewed the epidemiology， pathogenesis， treatment research progress， Correlation with other diseases of nonalcoholic fatty liver disease with type 2 diabetes mellitus.

【key words 】 type 2 diabetes mellitus； nonalcoholic fatty liver

【中圖分類號】R722.12 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2015）02-0768-02

非酒精性脂肪肝是常見的彌漫性肝臟病變，當肝臟中甘油三酯的含量超過肝臟重量的5%時，可認為已經形成了NAFL[1]，NAFL可加劇胰島素抵抗，誘發動脈硬化性心腦血管事件，其發生與高脂血癥、T2DM，及肥胖等代謝類疾病相關[2]，同時研究發現，T2DM除可以并發視網膜、神經、腎臟、心腦血管等疾病，也可并發NAFL。國內外報道T2DM合并NAFL發病率較高，做好T2DM合并NAFL的防治工作尤為重要，本文對近些年T2DM合并NAFL的研究進展做了綜述。

1 T2DM合并NAFL的流行病學

近些年，隨著我國經濟的高速發展，人們的生活水平提高，NAFL患者并發T2DM的患病率逐漸升高，發病年齡也逐漸年輕化。據報道，NAFL患者并發T2DM約為21-78%[3]，Targher[4]等行2839例大樣本研究表明，T2DM并發NAFL為69.5%，其中年齡≥60歲的老年患者中發生率達74.6%。國內學者研究顯示，T2DM并發NAFL的發病率高達46-70.3%。Dixon[5]等研究發現，約60%的T2DM并發NAFL的病人中存在著非酒精性脂肪性肝炎，75%的T2DM合并NAFL的患者有進展性肝臟纖維化，而無高血壓或糖尿病的患者只有7%。日本學者[6]還發現，隨著機體血糖水平的升高，NAFL的發生率亦增加。Younossi[7]等對NAFL患者的隨訪結果是，糖尿病患者并發肝硬化的機率顯著高于無患糖尿病的患者。挪威學者[8]對83例肝臟活檢的研究證實，53例患者有糖代謝方面的異常表現，而且糖代謝的異常是肝纖維化的獨立預測指標。以上研究表明，NAFL和T2DM的關系密切，可相互影響，脂代謝異常可導致胰島素抵抗。胰島素抵抗引起血糖增高，而血糖的升高還可引起脂代謝的異常。

2 T2DM合并NAFL的發病機制

2.1胰島素抵抗參與T2DM合并NAFL的發病機制：胰島素抵抗貫穿了糖尿病發病的全程，也與NAFL的發生密切相關[9]。“二次打擊”學說認為第一次打擊是由于肥胖、胰島素抵抗等易損導致，而胰島素抵抗是致使脂肪肝發生的關鍵部分[10]。胰島素抵抗會產生高血糖，長時間的高血糖會產生蛋白質和糖的氨基反應，形成晚期糖基化終產物和糖化血紅蛋白等，激活炎癥信息通路，引起氧化應激反應。氧化應激、胰島素抵抗和系統低度炎癥狀態兩次打擊肝臟細胞，最終導致脂肪肝的形成。于曉靜[11]等對T2DM患者的分組檢測顯示，合并NAFL的患者其空腹胰島素、空腹血糖和穩態模式胰島素抵抗指數均顯著高于非脂肪組。

2.2脂肪代謝參與T2DM合并NAFL的發病機制：高碳水化合物/果糖等食物會促進脂肪激活和合成有害的炎癥途徑，NAFL患者常會攝入大量的高碳水化合物，增加果糖激酶的表達，而果糖激酶是果糖代謝的關鍵酶，會促進脂肪酸的合成。T2DM時胰島素抵抗的脂肪組織分解大量的脂肪，促進了脂肪的變性，脂肪細胞分解約2/3的游離脂肪酸，進而合成甘油三酯，同時還要負責極低密度脂蛋白的分泌。血漿游離脂肪酸和胰島素水平的增高，導致了線粒體功能的紊亂和嚴重的脂肪變性。機體內游離脂肪酸的超載會使肝臟細胞的線粒體處于功能性應激狀態，刺激Kupffer細胞，激活炎癥通路，而炎癥通過的激活加劇了肝臟的胰島素抵抗[12]T2DM患者體內大量的脂質堆積，導致線粒體功能喪失，引起脂肪性肝炎的發生，進一步損害肝臟功能[13]。

3 T2DM合并NAFL的危險因素

3.1肥胖是T2DM合并NAFL的最重要的危險因素，T2DM合并NAFL與肥胖具有密切的聯系[14]。眾多報道顯示，合并肥胖的T2DM患者，NAFL的患病率可達100%。流行病學和臨床研究發現，血脂紊亂、肥胖與T2DM合并NAFL的肝病進展緊密相連。而且，肥胖是慢性炎癥的過程，肝臟kupffer細胞及脂肪細胞分泌的白細胞介素-6、腫瘤壞死因子a等因子會促進脂肪肝向肝纖維化和肝炎發展。國外報道一致認為，T2DM合并NAFL患者與體脂肪含量、內臟脂肪含量、BMI呈正相關，NAFL經常發生于肥胖和超重的T2DM患者中。吳昳等對2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝的臨床資料分析表明：T2DM合并NAFL的獨立危險因素是肥胖。王天佑等[15]探討T2DM合并NAFL的危險因素，發現T2DM合并NAFL的患者與沒有脂肪肝的患者相比，腰圍臀圍比、BMI方面有顯著性差異。

3.2高TG血癥及高血尿酸血癥是NAFL的易患因子。2型糖尿病患者存在血尿酸水平的明顯增高，分析原因是：血中高水平的胰島素水平促進了腎臟對尿酸的再次吸收，使尿酸排出減少，使得血中的尿酸升高；另外，胰島素抵抗使GAPD酶活性降低，致使甘油三酯和尿酸增高。賴麗萍等[16]認為相比無NAFL患者，T2DM合并NAFL患者的甘油三脂、腰圍臀圍比、血尿酸、BMI等顯著升高，并證明，BMI、高尿酸血癥、高甘油三酯血癥以及胰島素抵抗是T2DM合并NAFL的獨立危險因素。

3.3 鐵負荷過重也是T2DM合并NAFL的危險因素之一，胰島素抵抗使肝發生鐵負荷過重，鐵負荷過重后會導致肝臟組織膠原基因的表達增加，沉積的鐵能促進肝匯管區結締組織的增生，膠原形成增加，匯管區范圍擴大，并可導致脂質的過氧化，引起肝小葉內炎癥細胞的侵潤，促進肝纖維化的形成，最終發展為肝纖維化。

4 T2DM合并NAFL的治療

當前，對于NAFL并發T2DM患者治療的主要方法是運動、食療、降脂、降糖和保肝降酶，抑制病情的發展。

4.1運動和飲食治療：研究發現，長時間中等量的有氧運動可以有效控制機體的體重，增加肥胖患者外周組織和肝臟胰島素的敏感性，降低胰島素抵抗在脂肪肝形成中的作用，另外，低脂低糖的飲食也有助于控制疾病。

4.2中醫中藥治療：中醫認為，NAFL并發T2DM屬于“積聚”“消渴”“脅痛”的范疇。陰虛內熱，灼津為痰，痰久則瘀，瘀滯于血絡，導致氣血不暢，消耗氣津，日長則氣愈虛，加速了病情的發展，用藥主要以改善患者的肝功能、降低血脂、血糖為目的。趙文霞等對赤芍的研究發現，赤芍可以抗脂質氧化、促進脂質的代謝，防治脂肪肝。關婕婷[17]認為本病是因心神不足，津凝痰阻，應用人參通脈湯補養心神，另外疏肝理氣，以達通血脈、養心神的目的。趙琳等[18]應用健脾化痰湯治療NAFL并發T2DM患者的研究發現，采用健脾化痰湯的患者糖化血紅蛋白、谷丙轉氨酶、總膽固醇、空腹及餐后2h血糖、體重指數、谷草轉氨酶、高密度脂蛋白、谷氨酰轉肽酶等指標有明顯改善，與對照組比較，差異有統計學意義。張衛星等[19]以肝腎虛為病機，應用延壽丹加減補肝益腎以達其本，活血化痰為其標，達到了標本兼治的目的。針灸師祖國醫學中非藥物治療的重要方式，其可通過改善胰島素抵抗來達到治療目的。研究發現對豐隆穴進行電針可以改善NAFL患者的臨床癥狀，對于非酒精性肝炎也有很好的治療效果。曾志華等[20]研究發現，電針可抑制脂肪肝大鼠細胞色素CYP2E1的表達，改善肝組織的炎性損傷和脂肪變性。

4.3西藥治療：西藥治療主要采用調脂類、抗氧化類和胰島素增敏劑治療。龐建華等在運動、飲食和口服降糖藥物的原則上，加用羅格列酮，明顯改善了胰島素的敏感性，通過調節血脂，改善肝臟功能，降低了脂肪肝的程度，治療的過程中無明顯不良反應。馮夢蝶等[21]在給予控制血糖、保肝的基礎上，應用阿托伐他汀治療T2DM合并NAFL61例，發現治療6個月后患者的TC、TG、LDL-C、ATL、AST均顯著下降，與治療前相比差異有統計學意義，HDL-C上升，但差異無統計學意義。研究發現，二甲雙胍能顯著改善外周組織對胰島素的敏感性，降低脂肪酸氧化率和減輕體重。孫存序等[22]在飲食和運動治療的基礎上，應用多烯磷酯膽堿聯合二甲雙胍治療T2DM合并NAFL，發現治療組的總有效率為78.4%，而對照組為54.1%，差異有統計學意義，另外治療組的TG、TC與治療前相比，差異有統計學意義。

綜上所述，隨著人們生活水平的提高，T2DM合并NAFL的發病率逐年增加，其發病機制復雜，治療上主要是在控制飲食和運動的基礎上進行病因治療，臨床醫生應掌握其臨床特征以及診治方法，以期更好的為患者服務。

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