國產注射用阿莫西林鈉中主要雜質分析

張志威

【摘要】目的：對國產注射用阿莫西林鈉中的主要雜質進行分析。方法：采用高效液相色譜法，以Waters Nova-pakC18（250mmx4.6mm，5um）為色譜柱，檢測波長為254nm，梯度洗脫檢查105批樣品的有關物質。結果：在國產注射用阿莫西林鈉中共檢出19個雜質，其中主要雜質為阿莫西林青霉氧酸、二酮哌嗪阿莫西林、阿莫西林二聚體和阿莫西林三聚體，單個雜質含量均小于3%，總雜質含量均小于6%。結論：本研究結果對進一步指導該品種生產有重要意義。

【關鍵詞】注射用阿莫西林鈉；雜質；分析

【中圖分類號】R942 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2015）02-0662-02

注射用阿莫西林鈉，一般這種藥品的主要性狀為白色或者是類白色粉末或結晶。注射用阿莫西林鈉，按照無水物進行計算，其中阿莫西林的含量為85%以上，如果按照平均裝量計算，則其中阿莫西林的含量應為標示量的90%—110.0%。

一般而言，阿莫西林屬于青霉素類抗生素，這種藥劑對于肺炎鏈球菌、溶血性鏈球菌等鏈球菌屬、不產青霉素酶葡萄球菌、糞腸球菌等需氧革蘭陽性球菌，大腸埃希菌、奇異變形桿菌、沙門菌屬、流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌等需氧革蘭陰性菌的不產β內酰胺酶菌株及幽門螺桿菌具有良好的抗菌活性，可以有效的進行殺菌。阿莫西林發揮抗菌性的主要原理在于對細菌細胞壁合成的抑制，從而起到殺菌消毒的作用，這種注射用阿莫西林鈉中的阿莫西林可以快速的將細胞中的細菌集合成一個球狀，然后對其進行溶解，使得細菌球產生破裂，從而徹底的對其進行消除。

現在在我國市場中普遍使用的是無菌粉針劑，這種注射用阿莫西林鈉藥物的制作主要是利用無菌阿莫西林鈉原料進行加工，直接進行無菌分裝從而得到的。這種注射用無菌粉針劑在我國目前的國產化臨床醫療中被廣泛應用，屬于抗菌類基礎性藥物。其能夠有效治療細菌性感染疾病，對于感染性細菌具有良好的殺毒效用。本文主要是針對注射用阿莫西林鈉中存在的雜質進行研究，清楚掌握注射用阿莫西林鈉中的各種雜質，有助于加強對其的了解，從而控制阿莫西林鈉質量，對于臨床醫學有著重要的意義。

本文所使用的實驗方式是依照中國藥典2010版中收載的方法來進行的，并且對色譜的條件進行了一系列的優化改進，針對全國范圍內的生產企業進行抽樣分析，隨機在市場中抽取11家生產廠家，對這些廠家所生產的105批注射用阿莫西林鈉中的有關物質進行分析。

1.方法和準備

1.1儀器與試藥

色譜儀：德國戴安公司SummitP680A液相色譜儀，包括P680泵，ASI一100自動進樣器，PDA一100二極管陣列檢測器，Chromelon色譜工作站。

阿莫西林雜質對照品：6一氨基青霉烷酸；阿莫西林系統適用性對照品；二酮哌嗪阿莫西林、阿莫西林青霉氧酸、阿莫西林青霉噻唑酸等。

1.2溶液的制備

1.2.1供試品溶液取105批樣品適量，精密稱定，臨用前用流動相A溶解并定量稀釋成每1mL中含2mg的溶液，即得。

1.2.2對照溶液精密量取供試品溶液1mL，置100mL量瓶中，用流動相A稀釋至刻度，搖勻，即得。

1.2.3對照品混合溶液取各阿莫西林雜質對照品各約5mg，置5mL量瓶中，用流動相A定容，搖勻，即得。

3色譜條件

色譜柱1：Chromarex ODS（250mmx4.6mm，5um），色譜柱2：Diamonsil C18（250mmx4.6mm，5um）；色譜柱3：WatersNova一pakC18（300mmx3.9mm，4um）；色譜柱4：Shim一pack VP一ODS（150mmx4.6mm，5um）；色譜柱5：Synergi 4u Fusion-RP80A（250mmx4.6mm，5um）等。

使用色譜柱1，取上述溶液20uL注入液相色譜儀，圖譜見圖1。試驗結果顯示阿莫西林鈉對酸、堿、氧化、光、熱均不穩定，主要生成的雜質有：二酮哌嗪阿莫西林，阿莫西林二聚體和阿莫西林三聚體。各降解產物峰對阿莫西林峰均無干擾，分離效果良好。

2.方法與結果

2.1線性關系及檢出限、定量限的考察

稱取購得的7個雜質對照品適量，配制成100，50，10，5，0.5ug/L-'的溶液，依次注入液相色譜儀，以進樣濃度（X，ug/mL-'）為橫坐標，相應的雜質峰面積（Y）為縱坐標，進行線性分析。6一氨基青霉烷酸、二酮哌嗪阿莫西林、阿莫西林青霉氧酸、阿莫西林青霉噻唑酸峰1、阿莫西林青霉噻唑酸峰2、3一（4一羥基苯基）吡嗪一2一醇、（2R）一2一[（2，2一二甲基異丙醇）氨基]一2一（4一羥基苯基）乙酸、（2R）一2一氨基一2一（4一氰基苯基）乙酸回

歸方程分別為：

Y=14.OX+2.31 r=0.9999

Y=6.1X+5.10 r=1.000

Y=8.2X+5.17 r=1.000

Y=10.1X+2.74 r=0.9998

Y=8.6X+3.03 r=0.9999

Y=11.OX+1.08 r=1.000

Y=4.8X+5.51 r=1.000

Y=5.9X+4.79 r=0.9998

2.3測定結果

取105批樣品適量，精密稱定，臨用前用流動相A溶解并定量稀釋成每1mL中含2mg的溶液，立即進樣，共檢出19個雜質，歸納其雜質譜并統計分析各雜質的含量變化。6一氨基青霉烷酸、二酮哌嗪阿莫西林、阿莫西林青霉氧酸、阿莫西林青霉噻唑酸，3一（4一羥基苯基）吡嗪一2一醇、（2R）-2一[（2，2一二甲基異丙醇）氨基]-2一（4一羥基苯基）乙酸、（2R）一2一氨基一2一（4一羥基苯基）乙酸這7個雜質的量用雜質對照品按外標法以峰面積計算，其他雜質均采用主成分自身對照法計算，結果見圖2，其中，柱狀圖表示105批各雜質的平均含量；偏差線表示105批次中該雜質的2倍標準偏差（2SD）。

105批樣品中含量較大的主要雜質為阿莫西林青霉氧酸、二酮哌嗪阿莫西林、阿莫西林二聚體和阿莫西林三聚體，單個雜質含量均小于3%，總雜質含量均小于6%。

3.討論

.一般而言，正式的雜志對照品在成本的投入上比較高，而且很不容易獲得，因此，可以將5根長度以及品牌不同的色譜柱作為實驗對象，并且按照“3”項下色譜條件進行實驗，這種試驗對于結果的影響不大，最大限度的貼近真實的阿莫西林鈉實物的實驗結果。根據實驗的總結數據可知，注射用阿莫西林鈉中主要包括阿莫西林青霉氧酸、阿莫西林、二酮哌嗪阿莫西林、阿莫西林二聚體、阿莫西林三聚體，而這些物質的相對保留時間依次為0.7、1.0、3.5、4.1、4.6，根據這些物質的相對保留時間可以將這些物質劃分為雜質峰定位的主要依據。

就阿莫西林鈉物質本身的屬性來說，其具有不耐熱性，如果在實驗中出現高溫狀況，那么就會很容易使得阿莫西林鈉出現不穩定現象，對于實驗的結果有著明顯的影響。在我國的藥典中沒有對注射用阿莫西林鈉的溫度控制進行強調和標注，這就導致了不同地域的生產單位在進行藥物的運輸或者是存儲時，沒有過多的考慮到環境溫度的因素，從而使得注射類阿莫西林鈉在運輸或者是存儲的過程中出現質變，其中的雜質的種類和含量會發生轉變，這樣很容易導致注射用阿莫西林鈉的藥性無法正常發揮，甚至還會產生一定的危害。本文所進行的實驗注重考慮到溫度因素對注射用阿莫西林鈉的影響，實驗的結果具有客觀公正性，在對各方面的影響因素，尤其是溫度因素進行全方位的分析后，對國產注射用阿莫西林鈉中的雜質進行了具體的研究。在充分考慮到各種影響因素的前提下，隨機在全國范圍內抽取了11個生產廠家，從這些生產廠家中抽取了105批注射用阿莫西林鈉，將這些注射用阿莫西林鈉作為研究的對象。

抽樣工作的進行涉及到了全國23個省（區，直轄市），儲存時間為0-18個月。實驗結果表明不同生產廠家、不同地點抽取的樣品雜質種類和含量均存在一定的差異，這可能是不同生產廠家原料生產工藝、包裝、運輸、儲存條件有差異等原因引起的。

參考文獻

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