他汀類藥物藥物臨床應用的多效性

侯寶忠

【摘要】通過對兔血管平滑肌細胞的培養，發現了他汀類藥物抑制平滑肌細胞增殖的作用；他汀類藥物能增加內皮細胞組織纖溶酶原激活物，減少人內皮細胞組織因子，使凝血途徑阻斷，發現了他汀類藥物抑制血栓形成的作用；他汀類藥物對多種腫瘤細胞有抑制增殖、誘導分化或凋亡、抑制血管增生、降低侵襲轉移能力等作用，發現了他汀類藥物對腫瘤疾病的作用。

【關鍵詞】 他汀類藥物；多效性

【中圖分類號】R722.12 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2015）02-0353-02

他汀類藥物為3羥基3甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，臨床用于降低膽固醇。隨著人們對他汀類藥物的深入研究，他汀類藥物呈現出令人鼓舞的多效性，包括修復受損內皮、促新生血管生成、穩定動脈粥樣硬化（AS）斑塊、動員內皮祖細胞、抑制心肌肥厚等。他汀類藥物的多效性作用機制可能與其降脂作用互不關聯。

一 他汀類藥物抑制平滑肌細胞增殖的作用

TC是細胞生長代謝所必須的，甲羥戊酸也參與了TC的合成和細胞DNA的合成，所以干擾甲羥戊酸通路的他汀類藥物可以抑制細胞的生長。Corsini等發現，辛伐他汀和氟伐他汀對培養細胞的遷移和增殖的抑制作用可完全被加入甲羥戊酸及焦磷酸法尼酯（FPP）、GGPP預防，這進一步支持甲羥戊酸通路與細胞生長之間的關系。研究還發現洛伐他汀可以使細胞周期激酶2（CDK2）活性下降，美伐他汀可以上調細胞周期激酶抑制劑P27kipl，使細胞周期停留在G1期，抑制了VSMC的增殖。此外，一些激酶如EPK1/2，MAPKs和平滑肌細胞增生也有重要關系。他汀類藥物可以EPK1/2的激活、EPK1/2cfos通路的傳導和DNA的合成，從而抑制平滑肌細胞的增殖〔1〕。從而得出結論，他汀類藥物抑制平滑肌細胞增殖的作用。

二 他汀類藥物抑制血栓形成的作用

他汀類藥物可以從以下3個方面抑制血栓形成；抑制血小板聚集，抑制凝血系統及對纖溶系統的影響。

他汀類藥物對血小板的作用主要通過降低體內TC水平，改變血小板膜的TC含量，從而影響膜的流動性。這些均與他汀類藥物的降脂作用有關。近年來的研究顯示，內皮衍生的NO除了調節血壓、增加局部血流外，還能減輕白細胞的激活和抑制血小板聚集。而他汀類則間接通過增加內皮NO的產生和生物利用度來抑制血小板的聚集，不依賴于血漿TC水平。范伯麗等〔2〕發現，阿托伐他汀能有效抑制膠原誘導的高脂血癥患者的血小板聚集反應。他汀類除了抗血小板的作用以外，還通過影響凝血系統發揮抗血栓形成的功能。組織因子（TF）是表面結合蛋白，存在于巨噬細胞、內皮細胞和人AS斑塊的平滑肌細胞，是外源性凝血系統的啟動因子。TF介導的凝血過程受組織因子途徑抑制物（TFPl）的抗衡。研究顯示，他汀類藥物可減少人類培養單核巨噬細胞（氟伐他汀和辛伐他汀）和內皮細胞（辛伐他汀）的TF表達，且表現為劑量相關性。而對血小板計數、體積無影響。他汀類藥物能增加內皮細胞組織纖溶酶原激活物的表達，減少人內皮細胞組織因子的表達，使凝血途徑阻斷，也可以直接作用于凝血途徑，使纖維蛋白原、凝血因子活性降低。同時他汀類藥物可以影響單核細胞，使纖溶酶原激活物抑制劑（PAI1）合成減少，從而使纖維蛋白溶解和血栓分解。從而得出結論，他汀類藥物抑制血栓形成的作用。

三 他汀類藥物對腫瘤疾病的作用

GJIC的功能喪失或降低，使正常細胞的生長調控信號不能到達突變細胞，從而導致腫瘤的發生，而位于質膜上的連接子是GJIC的結構基本單位。研究發現，他汀類藥物通過抑制細胞內Cho的合成，使質膜的構成比例發生變化，導致GJIC的連接子構象或功能發生變化，從而抑制了人乳腺癌細胞株MCF7細胞增殖〔3〕。Florio等研究發現，他汀類藥物在抑制細胞增殖的同時，可能通過改變質膜脂質結構而影響質膜鈣泵（PCMA）的功能，導致細胞內Ca2+濃度持續升高；提示Ca2+濃度升高及相關信號通路的變化可能參與他汀類藥物對細胞增殖抑制的調控。MAPK激酶途徑是與細胞增殖、分化密切相關的重要信號途徑，其活性異常與腫瘤的發生密切相關。有研究表明，他汀類藥物可以通過下調細胞外信號調節激酶EPK1/2、P38MAPK活性；并通過MAPK通路將信號導入細胞核內，誘導相關轉錄因子如T細胞因子（TCF）、轉錄激活因子2（ATF2）、鳥髓細胞瘤病毒癌基因（cMyc）、鳥肉瘤病毒癌基因（cJun）等磷酸化，調節與細胞生長分化有關基因的表達，從而抑制細胞增殖、誘導分化。研究發現，他汀類藥物干預腫瘤細胞中，發揮凋亡作用的cyclin E，CDK2及cyclin D1的活性被抑制；而一些促進凋亡作用的分子如：bad，bax，Bak，甘露糖6磷酸（M6P）/胰島素樣生長因子Ⅱ（IGFⅡ）受體等的活性增強，從而誘導細胞發生凋亡。腫瘤的侵襲轉移能力是惡性腫瘤的基本特征之一，臨床上許多惡性腫瘤患者的死亡是由于腫瘤的轉移引起的。Rho GTPases是Ras超家族小分子量G蛋白成員，已證實在腫瘤侵襲轉移中扮演重要角色，參與細胞骨架重組、細胞周期進展、細胞間黏附、整聯蛋白功能及基因的表達等。Rho GTPases被公認是他汀類藥物的作用靶點。此外，Weis等證實他汀類藥物能抑制VEGF的表達和血管的形成，降低腫瘤細胞的侵襲轉移能力。Poynter等對1 953例臨床確診的結腸直腸癌患者及2 015例對照者進行他汀類藥物干預并隨訪5年，結果發現，服用他汀類藥物組可明顯降低直腸癌發生的相對危險性，并在一定程度上抑制了腫瘤的發展。從而得出結論，他汀類藥物對腫瘤疾病的作用.

總之，隨著研究的進一步深入，他汀類藥物發生作用的機制將進一步明確，在疾病方面的應用可能會進一步得到拓展，他汀類藥物前景無限。我將繼續研究，以期望能發現他汀類藥物的更多作用，來解救更多被疾病所困擾的人。

參考文獻

[1]黃泉躍，趙水平.他汀類藥物的抗血栓作用〔J〕.醫學臨床研究，2004；21（1）：

[2]范伯麗，程 穎，房家智，等.阿托伐他汀對高脂血癥患者血小板聚集反應的影響〔J〕.中國動脈硬化雜志，2003；11（5）

[3]周 永，糜漫天，朱俊東，等.洛伐他汀對MCF7細胞增殖分化功能及細胞間隙連接細胞通訊的影響〔J〕.癌癥，2003；22（3）