老年人心肌纖維化研究進(jìn)展

李朝偉 項(xiàng)詠梅

【關(guān)鍵詞】 老年人 心肌纖維化 心功能影響

【中圖分類(lèi)號(hào)】R9145 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B【文章編號(hào)】1004-4949（2015）03-0673-01

心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF）是指在心肌細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）中膠原纖維過(guò)量積聚、膠原含量顯著升高或膠原成分發(fā)生改變，單位質(zhì)量心肌或間質(zhì)中膠原含量、膠原濃度或膠原容積分?jǐn)?shù)明顯高于正常值以及成纖維細(xì)胞增殖的病理表現(xiàn)。MF可導(dǎo)致心肌和血管僵硬度增加、限制心肌活動(dòng)、降低心室的順應(yīng)性、影響心肌的收縮及舒張功能，導(dǎo)致心律失常和猝死等嚴(yán)重臨床表現(xiàn)。它常伴隨冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死等原發(fā)疾病，是多種心臟疾病發(fā)展到一定階段的共同病理改變，也是心臟和血管重塑的主要表現(xiàn)之一。目前已證實(shí)多種體液因素，如血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）[1]、醛固酮（ALD）、內(nèi)皮素（ET）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（TGF-β1）等參與心血管纖維化的發(fā)病過(guò)程。臨床應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 （ARB）和醛固酮受體拮抗劑等在一定程度上具有防治和逆轉(zhuǎn)心血管纖維化的效果。但到目前為止，心血管纖維化的確切發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，心血管纖維化的防治仍是棘手的重要臨床問(wèn)題，本文就心肌纖維化的類(lèi)型、對(duì)心功能的影響、檢測(cè)以及藥物防治效應(yīng)綜述如下：

1.心肌纖維化類(lèi)型

心肌纖維化（MF）包括兩種基本類(lèi)型：反應(yīng)性纖維化（ reactive fibrosis）和修復(fù)性纖維化（reparative fibrosis）。反應(yīng)性纖維化是對(duì)心肌負(fù)荷或炎癥的反應(yīng)，常發(fā)生于血管周?chē)视址Q(chēng)為血管周?chē)w維化 （perivascular fibrosis），常見(jiàn)于高血壓左室肥厚、肥厚型心肌病、主動(dòng)脈瓣狹窄等患者；修復(fù)性纖維化是對(duì)心肌細(xì)胞壞死的反應(yīng)，常發(fā)生于心肌的間質(zhì)，常見(jiàn)于心肌梗死、心肌炎等患者。在心室重構(gòu)的過(guò)程中，兩種纖維化常合并存在，例如，心肌梗死后的修復(fù)性纖維化形成疤痕，其外周則由反應(yīng)性纖維化和肥大的心肌細(xì)胞所包繞。

2.心肌纖維化對(duì)心功能的影響

細(xì)胞外基質(zhì)（ extracellularmatrix， ECM）由膠原纖維、蛋白多糖、糖蛋白等組成。心臟的 ECM主要由Ⅰ、Ⅲ型膠原纖維組成，對(duì)心臟起到支持保護(hù)、聯(lián)結(jié)心肌細(xì)胞和肌束等作用[2]。以各種原因（如炎癥、 缺血、高血壓等） 引起的心肌細(xì)胞損傷為起點(diǎn)，繼之有心肌細(xì)胞的炎癥、變性、壞死，激活相應(yīng)的巨噬細(xì)胞釋放多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子等活性因子，后者激活靜息狀態(tài)的ECM產(chǎn)生細(xì)胞，使之轉(zhuǎn)化為心肌成纖維細(xì)胞（cardiacfibroblast， CFb）。MF是一種連續(xù)變化的過(guò)程，根據(jù)有無(wú)心肌細(xì)胞缺失、壞死和瘢痕形成可分為反應(yīng)性纖維化和修復(fù)性纖維化，前者根據(jù)病變特點(diǎn)又分為間質(zhì)纖維化和血管周?chē)w維化，后者主要表現(xiàn)為心肌細(xì)胞壞死和瘢痕形成，并可有心臟功能的異常反應(yīng)性纖維化與修復(fù)性纖維化常并存在同一組織器官。MF對(duì)心臟功能可產(chǎn)生不利的影響，心肌膠原含量的 2～3倍的升高可導(dǎo)致心室舒張期硬度增加和充盈異常，4倍以上的升高可導(dǎo)致心室收縮功能的下降。由于心肌膠原的不均勻沉積，心電傳導(dǎo)的各向異性增加。因此，MF可導(dǎo)致充血性心力衰竭、惡性心律失常和猝死，成為心室重構(gòu)持續(xù)發(fā)展和難以逆轉(zhuǎn)的重要原因。

3.心肌纖維化的檢測(cè)

心肌纖維化作為一個(gè)病理學(xué)診斷名詞，其臨床表現(xiàn)多無(wú)特異性。目前對(duì)于MF的認(rèn)識(shí)大部分來(lái)自于實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和臨床患者的病理學(xué)檢查。對(duì)于活體內(nèi)MF的診斷和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，心內(nèi)膜心肌活檢是臨床診斷心肌纖維化最確實(shí)可靠的技術(shù)方法。在心力衰竭的患者中，心肌活檢所檢出的較重MF伴有肺動(dòng)脈壓升高，心臟指數(shù)減低，患者預(yù)后不良。但心肌活檢是一種創(chuàng)傷性檢查，受操作技術(shù)及禁忌證等局限，造成該方法在實(shí)際應(yīng)用上的困難，難以廣泛應(yīng)用。

目前比較具有針對(duì)性的纖維化檢測(cè)是對(duì)膠原合成、降解過(guò)程中某些產(chǎn)物或其他 ECM成分的檢測(cè)[3]。

4.心肌纖維化的預(yù)防和治療

4.1 積極的病因治療和正確選用藥物是預(yù)防 MF的主要措施，如對(duì)高血壓患者有效控制血壓，對(duì)主動(dòng)脈瓣狹窄患者行瓣膜置換，對(duì)冠心病患者抗缺血治療等。在行藥物治療時(shí)，應(yīng)盡可能選用對(duì)MF有效的藥物。由于AngⅡ和 Ald對(duì)于MF的核心作用，因此血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑 （ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑 （ARB） [10]和醛固酮受體拮抗劑 （AA）是目前治療 MF的主要藥物。

4. 2 中醫(yī)中藥作為我國(guó)醫(yī)學(xué)的瑰寶，在心肌纖維化方面的研究較少。丹參、銀杏葉等已被證實(shí)具有抗心肌纖維化的作用[4]。唐忠志等[5]發(fā)現(xiàn)自發(fā)性高血壓大鼠服用丹參和卡托普利12周后，除了降壓作用明顯外，丹參同卡托普利一樣可減輕大鼠心肌纖維化和冠狀動(dòng)脈周?chē)哪z原纖維降低心臟局部醛固酮含量，增加 NO、超氧化物歧化酶（SOD含量，并分析其機(jī)制與降低 RAAS作用、抗氧化、抗自由基等有關(guān)。也有研究表明，丹參還可以顯著降低自發(fā)性高血壓大鼠心肌Ⅰ和 Ⅲ型膠原的含量，提示丹參具有預(yù)防和逆轉(zhuǎn)心臟纖維化作用，其機(jī)制可能與其增加心臟局部NO濃度有關(guān)。相信將來(lái)隨著研究的深入，中醫(yī)中藥會(huì)在抗心肌纖維化治療中發(fā)揮更大的作用。

5.研究方向

心肌纖維化是一個(gè)復(fù)雜的病理過(guò)程，涉及 RAAS系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和多種細(xì)胞因子參與，炎癥、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞信號(hào)調(diào)節(jié)等均與其發(fā)生有關(guān)。在不同心臟疾病甚至同種疾病的不同類(lèi)型心肌纖維化的形成機(jī)制有所不同。心肌纖維化可引起心功能不全和心律失常，甚至猝死，是心血管疾病的主要死亡原因之一。因此，就心肌纖維化的產(chǎn)生機(jī)制和尋找逆轉(zhuǎn)心肌纖維化的有效藥物的深入研究，將對(duì)改善心血管疾病患者的生活質(zhì)量和提高他們生存率大有裨益。

參考文獻(xiàn)

[1] Muneyoshi O， Natsuko K， Yoshikazu H，et al. Effects of Captopril and Telmisartan on Matrix Metalloproteinase-2 and -9Expressions and Development of Left Ventricular Fibrosis Induced by Isoprenaline in Rats[J]. Biol Pharm Bull，2010， 33（9） ：1517-1521.

[2] 謝燁卿，陳瑞珍，虞勇，等. 擴(kuò)張型心肌病中嗜鉻粒蛋白A的表達(dá)及其與心肌纖維化的關(guān)系[J]. 中華心血管病雜志，2009，37（12）：1081-1084.

[3] Lindsay MM， Dunn FG. Biochemical evidence of myocardial fibrosis in veteran endurance athletes[J]. Br J Sports Med，2007，41（7）：447-52.

[4] 申源生， 侯文振， 馬偉東，等。 抗纖維化治療對(duì)慢性心力衰竭患者血清纖維化指標(biāo)的影響[J] . 心臟雜志，2002；14（4）：316 -317.

[5] 唐忠志， 鄭智， 唐瑛， 等. 丹參對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠心肌纖維化的逆轉(zhuǎn)作用及其機(jī)制研究[J]. 華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2002， 313 （3） ： 292-294.