耐缺氧藥物研究的常用模型及耐缺氧藥物的研究進展

劉贇娜 劉娜 劉麗娟

【摘要】：隨著我國人口老齡化形勢的日趨嚴峻 ，腦中風發病率不斷提高 ，抗缺氧藥物的研發受到越來越多的矚目。目前有很多缺氧模型，本文概括介紹了常用于抗缺氧藥物研究的模型，并綜述了常見的抗缺氧藥物類別及其作用機理，為今后抗缺氧藥物的研究提供依據。

【關鍵詞】：抗缺氧藥物 模型 類別

【中圖分類號】R722.12 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2015）03-0659-01

前言

氧是生物界維持生命活動所必須的物質。缺氧是指因組織的氧氣供應不足或用氧障礙，而導致組織的代謝、功能和形態結構發生異常變化的病理過程。隨著社會競爭的不斷增大和生活節奏的加快使得當代人承擔的壓力也越來越大， 腦力工作的負擔不斷增加， 需更多的血液和氧氣才能保證大腦的順暢工作，例如：高原、 航空、 潛水等特殊環境下作業、 訓練時易于造成缺氧危害。缺氧可引起機體一系列生理代償反應， 如心率增加， 血流動力學改變， 肺動脈高壓、 能量代謝障礙等， 尤其是其可致心肌受損、 腦功能下降[1]。因此，抗缺氧藥物的研究對提高機體在缺氧條件下的生活質量和活動能力有非常重要的意義。

1 常用缺氧模型

1.1 低張性缺氧

常壓密閉缺氧實驗是觀察小鼠給藥后在含有鈉石灰的密閉容器中的存活時間。減壓缺氧實驗是觀察給藥后的小鼠在減 （低 ）壓的環境中存活狀況。急性暴發性高空缺氧的損傷與減壓低氧相類似， 這對研發預防和治療高原缺氧的藥物具有重要意義[2]。

1.2 機體損傷缺氧

（1）斷頭缺氧 將小鼠斷頭， 中斷供氧， 造成急性腦缺氧。研究中多采用斷頭法來制備完全腦缺氧模型。即給藥后， 將實驗動物自頸部迅速斷頭， 立即計時。小鼠斷頭后至張口喘氣停止時間即為完全腦缺氧后的存活時間[3]。

（2）呼吸中斷性缺氧 用25%的烏拉坦 （1.2g/kg） 尾靜脈注射麻醉實驗動物， 然后用動脈夾夾閉氣管， 立即記錄夾閉氣管到心電圖完全消失的時間[4]。尾靜脈注射空氣及兩側頸總動脈結扎等心、 腦缺氧模型也有應用[5]。

1.3 藥物缺氧與中毒缺氧模型

藥物缺氧模型主要是由注射異丙腎上腺素 （ Iso）等藥物而形成。異丙腎上腺素可以增加實驗中動物的心肌耗氧量，加速耗氧速度， 降低低氧條件下氧利用能力， 從而縮短其存活時間。中毒缺氧模型包括氰化鉀 （ KCN ）、亞硝酸鈉（NaNO2）、 利多卡因 （L id）等引起的中毒。其中KCN通過其CN- 與線粒體中細胞色素氧化酶中的鐵離子結合， 使呼吸鏈中斷， 即引起細胞內缺氧。而NaNO2中毒模型為細胞外液缺氧， 可使血紅蛋白氧化成高鐵血紅蛋白， 失去攜氧功能，從而引起細胞外缺氧。Lid中毒的死亡原因主要是呼吸抑制和心臟功能紊亂[2]。

1.4 體外培養缺氧模型

體外培養缺氧模型可以排除體內的干擾， 使細胞在化學或物理的干預措施下模擬人體缺氧。此類實驗主要是通過觀察細胞的形態和生化變化從而進行活性篩選及研究抗缺氧機制。

2 抗缺氧藥物及潛在藥物

2.1 西藥

2.1.1 主要作用于中樞神經系統的藥物 苯丙胺是一種抗憂郁藥， 能提高機體對缺氧的抵抗力， 減少在缺氧時迅速發生的疲勞現象， 興奮中樞神經系統，但此類藥物會增加機體氧的消耗， 降低機體對缺氧的耐力。

2.1.2 主要作用于泌尿系統的藥物 乙酰唑胺是磺胺衍生物， 能調節人在高山時的情緒變化和睡眠狀況。出現高原反應后服用此藥可減少頭痛、 惡心等癥狀， 調節呼吸功能， 改善食欲和睡眠。

3.1.3 主要作用于循環系統的藥物 甲基地高辛有利于改善高山反應。普萘洛爾有拮抗兒茶酚胺的作用和減少心肌耗氧量， 因此可增強心肌缺氧的耐受力。

2.2 中藥

（1）馬齒覓

馬水提物延長常壓缺氧小鼠生存時間可能是通過促進缺氧小鼠的無氧酵解關鍵酶的活性，提高缺氧小鼠組織細胞ATP水平，從而一定程度緩解了缺氧小鼠的能量代謝障礙、減輕缺氧對小鼠大腦和肝臟細胞線粒體的損傷，一定程度的保護了線粒體的呼吸功能、緩解缺氧引起的小鼠心、腦組織細胞缺氧損傷。

（2）紅景天

紅景天是景天科紅景天屬多年生草本植物， 既能降低氧耗速度， 又有增加供氧的作用， 可顯著提高機體的抗缺氧能力， 其主要有效成分是紅景天苷， 主要通過增加血糖和肝糖原及對中樞神經系統的雙向調節來改善人的體力和工作能力。李鳳才， 師海波[6]指出高山紅景天醇提物對心、腦缺氧過程有明顯的保護作用。

（3）葒草苷

竹葉作為傳統中藥在中國已有上千年的應用歷史， 葒草苷是近年來從中提取分離的一種活性成分，具有舒張血管、 抗氧化等活性。葒草苷低、 中、 高劑量 （ 1 、 2 、 4 mg /kg）分別對小鼠尾靜脈注射給藥， 20m in后進行實驗， 發現葒草苷可明顯延長缺氧模型小鼠在常壓缺氧、 NaNO2中毒、 KCN中毒、 利多卡因中毒時的存活時間， 延長夾閉氣管后的心電圖消失時間及斷頭后的喘氣時間[7]。

2.3 中藥復方藥

神經系統是機體各項功能調節的中樞， 急性應激如缺氧將首先對中樞神經造成損傷， 導致腦水腫甚至神經元不可逆的壞死。中藥復方對神經系統具有一定的保護作用。馬丙祥等[8]研究表明蒲金口服液高劑量組能夠有效地抑制腦組織 NOS的表達， 降低 NOS活性， 防止一氧化氮大量生成所致的神經毒性。倪衡建等[9]發現人參銀杏復方制劑通過改善缺氧后神經元的能量代謝， 促使中樞內 GABA等抑制性神經遞質大量合成， 并通過放大神經元上 GABA受體功能， 對缺氧后的神經元發揮保護作用。尹世金等[10]研究發現， 復方二精靈中的多糖組分能夠抑制海馬神經元電壓門控性鈉通道， 有效阻止了鈉離子大量內流， 在一定程度上減弱海馬細胞內水鈉潴留所致的細胞損傷， 改善急性腦缺血缺氧所致的記憶障礙。張凱等[11]研究發現益氣活血復方可調整和改善中樞單胺類神經遞質的代謝， 增高急性腦缺氧小鼠大腦皮層中單胺類神經遞質去甲腎上腺素（NE）、 腎上腺素 （ Adr）、 多巴胺 （DA ）的含量， 從而維持神經細胞結構和功能的完整性。

近年來對中藥復方提高機體耐缺氧能力的研究已取得了一些可喜的成績， 但鑒于中藥復方中化學成分復雜， 而缺氧又涉及到機體的多系統多器官， 臨床表現多樣， 許多深層次的問題有待進一步揭示， 尚存在的問題需要完善和加強。

3 結語

目前已有很多用于抗缺氧研究的動物模型。氧的獲得和利用是一個復雜過程， 包括外呼吸、 氣體運輸和內呼吸， 是由許多系統 （如呼吸、 循環、 血液 ）共同完成的， 其中任何一個環節發生障礙均會引起缺氧。在缺氧的模擬中已有學者嘗試將多種方法聯合使用， 以達到更接近臨床缺氧的情況[12]。繼續研究建立穩定有效的各種缺氧動物模型， 從多方面考察藥物療效仍然是抗缺氧研究者面臨的重要課題。人在高原、 高空、 潛水、 坑道等特殊環境下作業作戰， 或在坦克、 裝甲車等通風受限條件下演習訓練時， 極易受到缺氧損害； 高強度腦力勞動者也易出現乏氧狀態； 臨床尚有肺心病、成人呼吸窘迫綜合征、慢性阻塞性肺疾患、 囊性纖維化、脊柱側凸、慢性高原病、肥胖性通氣不足及先天性心肺血管畸型等缺氧性疾病， 以及感染性克引起的循環性缺氧、細菌毒素造成的細胞損傷繼發組織性缺氧等病癥[13]。然而， 現有藥物還不能滿足有效預防和治療缺氧的需求。尋找與發現安全有效的抗缺氧藥物， 對滿足平時的生產活動和未來戰爭的需要， 仍然具有重要意義。

參考文獻

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