褪黑素的生物學功能

邊緒強　馬帥　胡凡琦

【中圖分類號】R722.12 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2015）02-0257-01

褪黑素是松果腺分泌的神經(jīng)內(nèi)分泌激素，其分泌呈晝夜節(jié)律，而松果腺是生物鐘的重要組成部分。近年發(fā)現(xiàn)，褪黑素生物學作用十分廣泛，有關(guān)其生理、藥理作用的研究取得了明顯的進展，涉及生殖系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)等而發(fā)揮著生物節(jié)律的調(diào)節(jié)，性腺功能的發(fā)育與穩(wěn)定，抗氧化及清除自由基，抗衰老等多種作用。褪黑素因其能漂白皮膚色素細胞而得名，它的化學名稱為N-乙酰-5-甲氧基色胺。它的生物合成主要是在松果腺細胞內(nèi)進行，以色氨酸為原料，其主要的降解途徑是肝。在肝細胞中，褪黑素在微粒體作用下生成6-羥褪黑素。其中70%～80%與硫酸根結(jié)合，5%與葡萄糖醛酸結(jié)合，經(jīng)尿排出體外。同時還有小部分的褪黑素通過3位側(cè)鏈氧化，形成甲氧基吲哚乙酸。另外還有少量褪黑素可經(jīng)去甲基代謝途徑。

1.褪黑素與免疫系統(tǒng)

胸腺是免疫系統(tǒng)的重要部分，因為免疫系統(tǒng)外周成分的發(fā)育、成熟有賴于正常的胸腺功能。研究表明切除松果體會導致胸腺加速退化，而注射褪黑素卻能促進胸腺增生，且褪黑素主要是作用于胸腺的髓質(zhì)，對皮質(zhì)影響不大。目前認為，褪黑素調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的作用機制是褪黑素可以促進免疫細胞釋放多種細胞因子[1]。如白細胞介素-lα、類IL-1受體因子1、IL-13受體αl、IL-15、γ-干擾素誘導因子等。IL-lα在免疫應(yīng)答及炎癥反應(yīng)中起重要作用，可通過誘導IL-2的釋放促進胸腺細胞、骨髓細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞、NK細胞等增殖。切除松果體的SD大鼠，其血液中 CD4+、CD8+T 細胞的水平明顯降低，可見褪黑素的分泌降低對細胞免疫起到負面影響的作用。

2.褪黑素與生殖系統(tǒng)

褪黑素能與卵巢、睪丸和腎上腺的β-受體結(jié)合，直接調(diào)節(jié)他們的生理功能，進而控制生殖器官的發(fā)育成熟。褪黑素還通過對下丘腦-垂體-性腺軸功能的抑制作用來影響生殖系統(tǒng)的功能。分子機制可能是褪黑素通過百日咳毒素敏感性G蛋白偶聯(lián)的特異性高親和力受體的介導來抑制促性腺激素釋放激素（GnRH）誘發(fā)的cAMP和（Ca2+）i的增加，從而抑制一些性激素的釋放以達到調(diào)節(jié)生殖系統(tǒng)的作用。

3.褪黑素與消化系統(tǒng)

消化道有廣泛的褪黑素結(jié)合位點，褪黑素可以抑制胃腸的運動。孫光斌等報道，褪黑素可直接作用于小腸黏膜下神經(jīng)叢的膽堿能煙堿通道，抑制肌細胞膜的鈣通道活性以及鈣離子激活的鉀離子通道活性，從而抑制胃腸的運動。除此之外，褪黑素還有抑制胃酸分泌，增加胃黏膜血流量，改善黏膜微循環(huán)和保護胃黏膜的作用。

4.褪黑素的抗氧化作用

褪黑素具有很強的抗氧化作用，其主要通過兩個途徑，一個是直接與自由基結(jié)合，組織自由基氧化的一系列連鎖反應(yīng)；另一個途徑是減少體內(nèi)自由基的產(chǎn)生。褪黑素是強OH？消除劑，其消除能力是谷胱甘肽的4倍，甘露醇的14倍，維生素E的20倍。褪黑素還能增強體內(nèi)抗氧化酶的活性，從而對自由基的損傷起間接保護作用。褪黑素也可抑制小腦內(nèi)N0合成酶的活性，抑制N0的生成以減少N0的氧化損傷。一般認為褪黑素作用于褪黑素受體，通過第二信使的傳導，抑制腺苷酸環(huán)化酶，減少cAMP的生成，繼而發(fā)揮清除自由基的作用。分子機制方面的研究認為褪黑素能抑制核轉(zhuǎn)錄因子（nuclear factor kappa beta，NFκB）活性的作用。自由基作為第二信使誘導轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子NFκB與它的抑制成分解離。這樣可使NFκB從細胞漿轉(zhuǎn)移到細胞核并與DNA結(jié)合，激活某些基因的轉(zhuǎn)錄。在體外試驗中，低劑量的褪黑素即可抑制胞質(zhì)分裂束細胞因子和電離輻射所致的NFκB活性增加，從而減少自由基生成。

5.褪黑素與腫瘤

對腫瘤患者和腫瘤模型動物實驗中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性Mel的水平和節(jié)律性出現(xiàn)異常改變。切除松果體后幾乎所有試驗性腫瘤生長及擴散加速，給予外源性褪黑素則對人和動物腫瘤生長均有抑制作用，其對黑色素瘤、腦瘤、肺癌、肝癌、胃癌、腎癌、腸癌以及婦科腫瘤等均具有抗腫瘤作用。其機制與調(diào)節(jié)免疫功能和內(nèi)分泌功能有關(guān)[2]：①直接抗腫瘤作用：抑制雌激素受體蛋白和雌激素受體mRNA 的表達，抑制孕酮受體基因和原癌基因C-fos的表達，并可以促進生長抑制因子的釋放，抑制生長刺激因子的作用和釋放，從而抑制癌細胞的轉(zhuǎn)移等；②抑制腫瘤細胞的生長：可促進轉(zhuǎn)化生長因子β的表達；③阻止腫瘤的發(fā)生發(fā)展：具有很強的抗氧化作用，可以降低自由基對DNA的氧化損傷；④免疫增強作用：可提高T細胞和NK細胞的免疫水平，刺激免疫細胞釋放IFN、IL-2、腫瘤壞死因子，間接發(fā)揮抗腫瘤作用。

6.褪黑素的其他生理功能

褪黑素還有降低血壓，調(diào)節(jié)心率，保護心血管細胞，抑制血小板凝集和血液中膽固醇的合成等作用。其機制是褪黑素可以通過影響其他激素分泌和抗氧化作用來間接調(diào)節(jié)心血管活動或與心血管系統(tǒng)上的受體結(jié)合直接調(diào)節(jié)心血管活動。另外，褪黑素還有鎮(zhèn)痛、促進睡眠、改善睡眠狀況和消除時差等作用。

褪黑素毒性低，價格便宜但作用范圍廣，能同時影響自由基、iNOS、線粒體、血管內(nèi)皮細胞等，與其他藥物的聯(lián)合使用能起到聯(lián)合作用。 雖然褪黑素作為強有力的自由基清除劑及抗氧化劑的角色，已經(jīng)被絕大部分學者所認同，但是由于其作為一種神經(jīng)內(nèi)分泌激素在中樞及外周廣泛存在著受體而涉及多個系統(tǒng)發(fā)揮著多面的作用，生理及藥理作用復(fù)雜，應(yīng)用于臨床的研究仍然十分罕見。褪黑素的治療能否真正改善患者癥狀，減少致殘率和病死率有待研究。而通過對褪黑素保護機制的研究，不僅能為將其應(yīng)用于臨床，提供事實及理論依據(jù)，也為探討褪黑素生理、藥理作用提供了一條新途徑。

參考文獻

[1]裴小櫻.郭定宗.郭銳.松果體和褪黑素的生物學作用研究進展[J].生理化學，2007；34（7）：60-63.

[2]劉淑英.齡南.褪黑素生理作用的研究進展[J].動物醫(yī)學進展，2005；26（7）：11-14.