環(huán)磷酸腺苷cAMP的生理功能

樓秀余

【摘要】環(huán)磷酸腺苷是一種環(huán)狀核苷酸，（yclicAdenosinemonophosphate）簡寫為cAMP，亦稱“腺苷-3'，5'-環(huán)化一磷酸”，“環(huán)化腺核苷一磷酸”，“環(huán)腺一磷”。cAMP是由三磷酸腺苷（ATP）脫掉兩個磷酸分子后環(huán)化反應而成。細胞膜受體在神經(jīng)遞質(zhì)分子或激素分子作用下，可促進細胞合成cAMP，進而調(diào)節(jié)細胞的生理活動和物質(zhì)代謝。

激素類被稱為細胞的“第一信使”，而cAMP則稱其為“第二信使”。含氮類激素一般與細胞膜受體結(jié)合誘導生成第二信使，將信號轉(zhuǎn)導入細胞內(nèi)。固醇類甾體激素一般直接通過膜進入細胞與細胞質(zhì)內(nèi)的受體結(jié)合，然后進入細胞核發(fā)揮其作用。

【關鍵詞】環(huán)磷酸腺苷cAMP信使含氮類激素甾體激素

【中圖分類號】R284.2【文獻標識碼】B【文章編號】1005-0019（2015）01-0272-01

一、cAMP的分子作用機制

激素是一類微量的化學信息分子，由機體內(nèi)一部分細胞產(chǎn)生，通過擴散、體液運送至另外一部分細胞，并起到代謝調(diào)節(jié)控制的作用。因此，被稱為“第一信使”。而環(huán)腺苷酸（cAMP）是在細胞受到胞外化學信息分子刺激，如激素分子或神經(jīng)遞質(zhì)分子并與細胞膜上的受體結(jié)合形成復合體，然后激活細胞膜上G蛋白，被激活的Gs-蛋白再激活細胞內(nèi)膜上的腺苷酸環(huán)化酶（AC），催化ATP脫去兩個磷酸分子，再經(jīng)過環(huán)化反應生成cAMP。當細胞質(zhì)中cAMP合成增多時，又激活細胞質(zhì)內(nèi)的其他蛋白酶而發(fā)揮作用。因此，cAMP被稱為“第二信使”。

cAMP廣泛而微量地分布于生物體細胞中，屬于信號傳導的第二信使。cAMP作為第二信使，通過激活激酶A（PKA——proteinkinaseA）（cAMP依賴性蛋白激酶），使靶細胞質(zhì)內(nèi)的蛋白酶磷酸化而被激活，從而調(diào)節(jié)控制細胞生物化學反應速率。cAMP最終又被磷酸二酯酶（PDE）水解成5-AMP而失活。cAMP在細胞內(nèi)合成和分解過程都依賴Mg2+的存在。AC和PDE以兩個不同的方向調(diào)節(jié)細胞內(nèi)cAMP濃度，從而影響細胞、組織、器官的功能。當腺苷酸環(huán)化酶AC的活性升高時，cAMP濃度升高；當磷酸二酯酶PDE濃度增高時，cAMP濃度降低。PDE對cAMP的調(diào)控，不僅取決于PDE的活化、抑制因素，還取決于細胞內(nèi)PDE的組成以及在亞細胞結(jié)構(gòu)中分布。cAMP不光在神經(jīng)細胞起作用，體內(nèi)很多細胞的信號傳導都以此作為調(diào)控機制。

二、cAMP對基因表達的調(diào)節(jié)作用

cAMP是一種基因表達調(diào)控的重要物質(zhì)。在原核生物中cAMP被認為是直接活化RNA聚合酶以促進轉(zhuǎn)錄，即通過該酶的6因子的磷酸化來實現(xiàn)促進InRNA轉(zhuǎn)錄。近年來的研究表明，真核細胞中cAMP的作用與轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)有關。Montndny等發(fā)現(xiàn)許多cAMP誘導轉(zhuǎn)錄的真核基因的啟動子周圍多含有一致或近乎一致的8個堿基對的回文序列5-TGACGTCA-3，并命名為cAMP反應序列（cAM-responsi、ele。nt，CRE），是這些基因識別cAMP信號的重要部位。同時，他們還發(fā)現(xiàn)cAMP誘導的靶基因表達還需要PKA的激活。cAMP水平增高激活PKA，PKA又可能通過使某些特異的轉(zhuǎn)錄因子進行磷酸化，介導cAMP引起的基因表達。許多試驗表明，PKA可使組蛋白磷酸化，磷酸化的組蛋白由于帶電狀態(tài)及構(gòu)象的改變，與DNA結(jié)合松弛而分離，從而解除了組蛋白對這段基因的抑制，使轉(zhuǎn)錄得以進行。另有試驗發(fā)現(xiàn)，在體外PKA可使非組蛋白磷酸化，磷酸化的蛋白質(zhì)酸性增強，帶有較多的負電荷，與帶正電荷的組蛋白有較強的親和力而相互結(jié)合，使組蛋白與DNA分離，解除組蛋白對基因DNA的抑制而進行轉(zhuǎn)錄。

三、cAMP對激素分泌、神經(jīng)遞質(zhì)合成和膜蛋白活性的影響

環(huán)磷酸腺苷cAMP對激素分泌的影響。大量試驗表明，一些二級促激素，促進次級激素合成過程是通過cAMP途徑調(diào)節(jié)的。促腎上腺皮質(zhì)激素結(jié)合到腎上腺皮質(zhì)細胞后，激活AC，增加cAMP濃度，激活PKA，PKA磷酸化又激活皮質(zhì)酮、醛甾酮的合成酶。在卵巢細胞中，也有類似的情況，促濾泡激素通過cAMP途徑增加雌二醇、孕酮的合成。cAMP還能誘導GH的釋放，從而促進肝臟內(nèi)蛋白質(zhì)、DNA和RNA的合成，并能加強脂肪分解，刺激機體蛋白質(zhì)的合成。

McAfee首先證明cAMP參與神經(jīng)節(jié)突觸傳遞的調(diào)節(jié)。當某些神經(jīng)細胞興奮時，突觸前神經(jīng)末梢釋放神經(jīng)遞質(zhì)分子，作用于突觸膜上相應的受體并激活AC，在突觸內(nèi)膜合成cAMP，進而激活PKA，通過膜蛋白的磷酸化改變膜對離子的通透性，從而影響神經(jīng)細胞的興奮性。神經(jīng)組織內(nèi)含有高水平的cAMP及其代謝調(diào)節(jié)酶。在腦、脊髓、腦脊液和外周神經(jīng)中都有大量cAMP存在。在脊椎動物腦中，cAMP含量最高，是非神經(jīng)組織約高10倍，腺苷酸環(huán)化酶AC和磷酸二酯酶PDE含量也比其他組織高10～20倍。以上說明在神經(jīng)組織中cAMP的合成和分解速度遠遠高于其他組織，cAMP在神經(jīng)組織中起重要調(diào)節(jié)作用。

cAMP可促使非神經(jīng)細胞膜上某些蛋白的磷酸化，使其構(gòu)型發(fā)生改變，從而調(diào)節(jié)膜對一些物質(zhì)的通透性。例如在紅細胞中，cAMP激活細胞膜上的蛋白激酶，使膜上的Spectin蛋白磷酸化后，對紅細胞膜的理化性質(zhì)及紅細胞的形態(tài)產(chǎn)生極為重要的調(diào)節(jié)作用。在血小板中，cAMP可通過PKA有效地刺激膜上的一種分子量為22000的蛋白磷酸化，并通過對鈣攝入的影響，調(diào)節(jié)血小板聚集、收縮等功能。在心肌細胞中，cAMP可使心肌細胞鈣通道發(fā)生磷酸化，使膜對Ca2﹢的通透性增強，導致Ca2﹢內(nèi)流增加而使心肌收縮力增加，心率加快。在腎臟的試驗中證明，加壓素等通過cAMP使細胞膜物理性質(zhì)改變，增加對水的吸收。

四、cAMP對細胞代謝和免疫功能的調(diào)節(jié)

cAMP調(diào)節(jié)細胞的眾多代謝過程是通過調(diào)節(jié)酶的活性來實現(xiàn)的。在有ATP存在的條件下，PKA可以激活細胞內(nèi)許多代謝關鍵酶活性（如脂肪酶）或抑制某些酶的活性（如有活性的糖原合成酶I），最終導致某些代謝反應的加速或抑制。1962年Krebs等人研究了cAMP對糖原合成和糖原分解酶系的調(diào)節(jié)。腎上腺素及胰高血糖素等激素可使，cAMP水平升高，激活PKA，PKA進而激活糖原磷酸化激酶，使糖原磷酸化酶磷酸化，從而使糖原磷酸化酶從無活性的β構(gòu)型轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘摩翗?gòu)型，后者催化糖原分解為1-磷酸-葡萄糖。cAMP水平降低，可通過PKA使糖原合成酶去磷酸化，導致具有活性的糖原合成酶α構(gòu)型轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的糖原合成酶β構(gòu)型，從而抑制糖原的合成。cAMP還能激活糖酵解中的一個關鍵酶——磷酸果糖激酶，催化6-磷酸果糖生成1，6，-二磷酸果糖。另外，cAMP還能阻止ATP對磷酸果糖的抑制。此外，，cAMP還可通過PKA激活脂肪蛋白激酶，使脂肪水解關鍵酶——脂肪酸磷酸化而激活，從而促進脂肪水解為甘油和游離脂肪酸。脂肪酸被轉(zhuǎn)移到血液中，結(jié)合在血清白蛋白里，然后被轉(zhuǎn)運到其他組織中，特別是心臟、肌肉、腎等組織，進入脂肪酸β-氧化和三羧酸循環(huán)中，產(chǎn)生能量ATP，為細胞生化功能提供直接的能源。cAMP還可激活碳酸酐蛋白激酶，后者可使碳酸酐酶磷酸化而激活，催化CO？形成碳酸，碳酸再電離出H+，對調(diào)節(jié)細胞的酸堿平衡有重要調(diào)節(jié)作用，而且，此過程可使胃酸增多，有利于消化。