針對頭孢西丁合成的研究

周春玲

【摘要】頭孢西丁是臨床醫療中一種重要的半合成抗生素，其屬于第二代抗生素類型。這種藥物的穩定性比較高，所以在臨床中有著廣泛的應用，而且有著較大的市場潛力。本文對頭孢西丁的合成方法進行了研究，在藥物生產的過程中，主要有三種合成方式，一種是以7-ACA為原料，一種是以7-MAC為原料，還有一種是以去乙酰7-ACA為原料對頭孢西丁進行合成。筆者對這三種合成方法的優缺點進行了介紹，還對這三種合成方法進行了評價，通過比較發現，采用7-ACA為原料制成的頭孢西丁，具有較多的優勢，其不斷合成工藝簡單，而且成本較低，原料易取得，而且生產的效率也比較高，適合大量生產。

【關鍵詞】頭孢西丁 合成 研究 7-ACA

【中圖分類號】TQ463 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2015）02-0233-02

一前言

頭孢西丁是一種頭霉類半合成抗生素，其化學結構與頭孢霉素有著較大的相似性，而抗菌活性與第二代頭孢菌素一致，頭孢西丁屬于第二代抗生素。其化學結構可以降低水解破壞力，而且可以降低細菌的耐藥性。頭孢西丁藥效的發揮主要是靠抑制細菌細胞壁合成達到的，可以殺死β細菌，在藥效發揮的過程中，還可以產生β-內酰胺酶，其具有較高的抵抗性，對厭氧菌有著極強的殺滅的作用，可以達到抗菌譜均衡的效果。通過研究發現，頭孢菌素的細菌耐藥性在不斷上升，為了解決這一問題，必須對頭孢西丁的合成進行研究，挖掘其市場潛力，使研究成果發揮最大的效用價值。本文對頭孢西丁的合成進行了研究，以供參考。

二合成方法

頭孢西丁有著多種不同的合成方法，本文對這些合成的方法進行了研究，通過對比的方式，可以選擇出最佳的合成方式，在對比的過程中，需要考慮合成工藝路線操作的簡便性、經濟性以及收率、產率等因素。頭孢西丁的合成方法主要有3種，分別是7-ACA原料、7-MAC原料以及去乙酰7-ACA原料的合成方法。下面筆者對這三種合成方法各自的優缺點進行簡單的介紹，以供參考。

1、7-ACA為原料的合成方法

7-ACA是7-氨基頭孢烷酸的縮寫，這種合成方法主要采用了羥基保護的原理，將氨基以特殊的方式進行保護，然后在將該原料與CH3SCL反應，在反應需要在強堿的條件下進行，在C7位引入CH3S，經過希夫堿水解后，在與酰氯進行反應，并引入噻吩去乙酰基，CH3S基與甲醇反應后，會轉化為CH3O基。這種合成方法的由于在反應的過程中需要使用鉈鹽，而這種物質具有劇毒，所以，不適合應用在頭孢西丁的合成加工以及工業化生產中。

以羧基保護的7-ACA為原料，經過氨基轉化、溴化、疊氮化、氫化還原、脫保護等步驟得到頭孢西丁。該合成路線長、收率低、成本高，難以工業化生產，且疊氮化合物是劇毒和易爆物質，存在環保和安全的隱患。利用發酵產品頭霉素C為原料，通過酰基交換反應引入噻吩去乙酰基，然后經過脫保護基反應得到頭孢西丁。該合成方法原料價格高，不易獲得。與合成頭孢母環7-ACA相比，要合成頭孢西丁需要變動的結構有3部分：3位去乙酰氧甲基換為氨甲酰氧甲基、7-氨基上引入2-噻吩去乙酰基以及引入7位甲氧基。故目前工業上多以頭孢烷酸及其衍生物為原料合成頭孢西丁較為普遍，其中以7-ACA為原料首先酰胺化合成頭孢噻吩酸，然后修飾7-ACA母核的C3位上的側鏈，最后修飾C7位氨基側鏈；以7-ACA為原料首先酰胺化合成頭孢噻吩酸，先修飾7-ACA母核的C7位氨基側鏈，最后修飾C3位上的側鏈最為常見。7-ACA經頭孢噻吩酸先后修飾C3位及C7位側鏈工藝，該工藝合成路線如圖1所示。

本方法噻吩酸的合成反應收率為81.7%；氨甲酰化反應溫度為-20～30℃，收率為87.5%；甲氧基化（4）到（1）反應溫度為-70～10℃，收率為85.3%。總收率可達60.98%。工藝簡單、步驟少、易操作、原料易購，在節約成本的同時大幅提高了反應產率，產品質量也有了提高。

2、7-MAC為原料的合成方法

7-MAC原料工藝合成路線如圖2所示。

本方法采用新的合成路線得到高收率的頭孢西丁，步驟1為7-MAC制備中間體（5），可以運用多種常規酰化方法，反應溫度為-20～60℃，無需在低溫（-80～-90℃）和嚴格無水條件，且酰基化完全，在節約成本的同時大幅提高了中間體的收率，副產物少，并可實現一鍋化，收率為91.5%；步驟2為中間體經過水解反應得到（6）的過程是使用NaOH等無機堿或與低級醇的混合物來實現的，適宜溫度為-70～40℃，收率為88.9%；步驟3為（6）水解反應得到（1），反應過程溫度-90～10℃，收率為80.3%；總收率為65.3%。由于省去了甲氧基化步驟，故該工藝簡單易操作，收率高。

3、去乙酰7-ACA原料的合成方法

以去去乙酰7-ACA（8）為原料，引入噻吩去乙酰基，得去去乙酰噻吩酸（9），然后在3位上引入氨甲酰甲氧基，得到中間體（6R，7S）-3-氨甲酰甲氧基-7-[2-（2-噻吩基）去乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸（4），該中間體再與甲醇鋰反應，在7位上引入甲氧基得頭孢西丁酸。

該路線步驟1溫度為室溫，丙酮為溶劑，收率為85.5%；步驟2溫度為-30℃，四氫呋喃為溶劑，收率為74.93%；步驟3溫度為-60℃，甲醇為溶劑，收率為70.84%，總收率為45.38%。優點在于工藝簡單易操作，條件溫和，但反應收率有待提高，該工藝合成路線如圖3所示。

三結語

提高頭孢西丁合成的質量，需要優化合成的工藝，在藥品生產的過程中，頭孢的合成有著多種方式，在選擇的過程中，要結合實際情況與要求，還要選擇操作簡單、原料易獲得并且成本低廉的方式。通過對比發現，采用7-ACA為原料的合成方式，具有較多的優勢，其不但合成的成本較低，而且合成的效率較高，適合大規模生產。7-ACA合成工藝路線的優勢在于，7-ACA以及頭孢噻肟酸很容易獲得，這些原材料的價格比較低，而且污染性以及毒性較小，簡化了提純的步驟，在制藥生產中得到了廣泛的應用。頭孢西丁合成的過程中，需要對C7位以及C3進行修飾，這項技術相對比較成熟，而且工藝條件得到了較大的改善，有著較高的生產效率，可以進行大規模生產。7-MAC原料的工藝路線也有一定優勢，比如操作簡單，收率高等，但是7-MAC這一原料的成本比較高，而且不易獲取，所以生產的成本比較高，不適合大規模生產。去乙酰7-ACA原料工藝路線的優勢在于工藝簡單，但是缺點是收率比較低。這些不同的合成方法都具有各自的優缺點，相比較而言，還是7-ACA原料工藝路線最佳，其他工藝方法有著較大的提升空間，也有著一定市場發展潛力。

參考文獻

[1] 劉佐周. 頭孢類抗生素側鏈的合成[D]. 中南大學 2007

[2] 任吉民，張增梅，李華，張立. 國外頭孢菌素市場淺析[J]. 中國藥房. 2005（04）

[3]戴國興，王磊，陳守濤. 頭孢西丁合成工藝的研究[J]. 煤炭與化工. 2014（08）

[4] 張致平. β-內酰胺類抗生素研究的進展[J]. 中國新藥雜志. 2002（01）