炎癥性腸病聯(lián)合治療中的藥物相互作用

武麗娜 張波 魯重美

【摘要】氨基水楊酸制劑、腎上腺糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、沙利度胺、環(huán)磷酰胺、抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體等藥物在炎癥性腸病（Inflammatory bowel disease，IBD）治療應用較廣。目前多種藥物聯(lián)合應用在IBD治療中越來越常見，藥物之間的相互作用也日益受到醫(yī)學界的重視?，F(xiàn)介紹IBD治療中常見的藥物聯(lián)用對彼此血藥濃度、毒副作用、治療效果等的影響。

【關(guān)鍵詞】潰瘍性結(jié)腸炎，克羅恩病，藥物相互作用

【中圖分類號】R722.12 【文獻標識碼】B【文章編號】1004-4949（2015）03-0003-01

炎癥性腸病專指病因未明的炎癥性腸病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC）和克羅恩?。–rohn disease，CD）。炎癥性腸病的發(fā)病率呈逐年增加的趨勢[1]，發(fā)病人群多為青年，該病對患者的生活質(zhì)量影響大。近年來，炎癥性腸病的治療觀念有所改變，僅僅獲得癥狀控制并不夠，現(xiàn)在更強調(diào)粘膜愈合及改變自然病程。觀念改變引導治療相對更加積極；對于難治性、復發(fā)性炎癥性腸病來說，單藥治療并不足夠；對于激素抵抗的潰瘍性結(jié)腸炎，二線及三線藥物治療可以延緩疾病進展至需行結(jié)腸切除術(shù)的時間；以上這些都使得藥物合用越來越常見。許多用于治療炎癥性腸病的藥物的治療指數(shù)較窄并有較多的嚴重副作用，聯(lián)合用藥后藥物之間的相互作用可能會影響彼此的血藥濃度。這種變化可能增加藥物毒副風險或影響治療效果。 為了治療的安全及有效，充分了解藥物聯(lián)用后對各藥物血藥濃度的影響至關(guān)重要。

1、氨基水楊酸制劑（Aminosalicylates）

柳氮磺吡啶（Sulfasalazine，SASP）在腸道細菌作用下分解為磺胺基團和5-氨基水楊酸（5-aminosalicylic acid ，5-ASA），前者主要經(jīng)肝臟的氮乙酰轉(zhuǎn)移酶2乙?；?；后者主要經(jīng)腸上皮細胞的氮乙酰轉(zhuǎn)移酶1乙?；痆2]。吸收后的乙?；蛭匆阴；?-ASA可再次被腸粘膜上皮上的ATP依賴的跨膜轉(zhuǎn)運蛋白，即多藥耐藥基因（Multidrug resistance 1，MDR1）編碼的P-糖蛋白轉(zhuǎn)入回腸腔。5-ASA是藥物的有效成分，腸粘膜局部的5-ASA濃度可以預測氨基水楊酸類藥物的治療效果。在小腸和肝臟的快速乙酰化作用及P-糖蛋白的轉(zhuǎn)運情況影響了5-ASA的粘膜藥物濃度，所有影響5-ASA乙酰化及膜轉(zhuǎn)運蛋白的藥物均可影響氨基水楊酸制劑的血藥濃度。

但炎癥性腸病中與氨基水楊酸制劑相關(guān)的藥物聯(lián)用多表現(xiàn)為氨基水楊酸影響其他藥物的血藥濃度，粘膜5-ASA的藥物濃度變化較小。

2、腎上腺糖皮質(zhì)激素（Corticosteroids）

腎上腺糖皮質(zhì)激素經(jīng)過細胞色素P450（Cytochrome P450，CYP）代謝，其分泌排出是通過腸道或膽管上皮細胞上的P-糖蛋白轉(zhuǎn)運入腸腔或膽道。

環(huán)孢素和腎上腺皮質(zhì)激素的代謝和排出途徑是重疊的，兩者都是通過肝臟及腸道細胞色素P450酶系統(tǒng)代謝，通過腸道或膽管上皮細胞上的P-糖蛋白分泌排出至腸腔或膽道。腎上腺糖皮質(zhì)激素與環(huán)孢素合用后對兩藥都會有影響。糖皮質(zhì)激素方面，兩藥合用后糖皮質(zhì)激素的生物利用度增加，具體機制可能與環(huán)孢素競爭性抑制P-糖蛋白相關(guān)[3]。

3、免疫抑制劑

3.1、硫唑嘌呤（Azathioprine， AZA）/巰嘌呤（6-mercaptopurine， 6-MP）

硫唑嘌呤是炎癥性腸病治療中最常用的免疫抑制劑。硫唑嘌呤及其代謝產(chǎn)物巰嘌呤需要通過硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶（Thiopurine S-methyltransferase ；TPMT）代謝為無活性的6-甲基巰嘌呤。TPMT的基因型和表型可以預測接受硫唑嘌呤治療的患者中是否會出現(xiàn)骨髓抑制副作用，低或中等程度的TPMT活性可以引起前體物質(zhì)蓄積，出現(xiàn)致命性的骨髓抑制副作用[4]。

5-ASA是TPMT的強抑制劑，兩藥聯(lián)用TPMT活性受抑制，骨髓抑制的發(fā)生率較單用硫唑嘌呤高，減少硫唑嘌呤劑量可能降低發(fā)生風險。另外兩藥合用的患者炎癥性腸病的復發(fā)概率更高。合用硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶或5-氨基水楊酸應謹慎，如必須合用應密切監(jiān)測血常規(guī)，并適當調(diào)整兩藥的劑量。

3.2、甲氨蝶呤（Methotrexate， MTX）

甲氨蝶呤在炎癥性腸病治療中也很常見。甲氨蝶呤是葉酸類似物，在體內(nèi)競爭性地與二氫葉酸還原酶結(jié)合阻止二氫葉酸向四氫葉酸轉(zhuǎn)化，干擾葉酸代謝、抑制胸腺嘧啶脫氧核苷酸合成，從而在炎癥性腸病的治療中發(fā)揮作用。還原葉酸載體是葉酸及MTX等葉酸類似物的主要的膜轉(zhuǎn)運蛋白，它表達于許多細胞表面，尤其是在需要攝取葉酸來合成DNA的細胞表面。甲氨蝶呤首先需要通過還原葉酸載體攝入體內(nèi)，進而才能有機會完成其治療作用。甲氨蝶呤半衰期較長，大多數(shù)藥物以原型分泌，故個體腎功能情況是決定甲氨蝶呤血藥濃度的主要因素。

3.2.1、甲氨蝶呤與柳氮磺吡啶

有研究表明，甲氨蝶呤與柳氮磺吡啶聯(lián)用后并不能顯示出協(xié)同效用，體內(nèi)MTX攝入明顯減少，同時機體出現(xiàn)明顯葉酸缺乏的表現(xiàn)。該結(jié)果與柳氮磺吡啶非競爭性抑制還原葉酸載體相關(guān)，從而自然葉酸及MTX攝入明顯減少。如果在治療中需要聯(lián)合應用該兩種藥物，需要增加兩藥的服藥間隔，同時予補充葉酸。

3.2.2、甲氨蝶呤與腎上腺糖皮質(zhì)激素

有病例報道稱甲氨蝶呤與腎上腺皮質(zhì)激素聯(lián)用可以抑制甲氨蝶呤的攝入。另有一些報道稱在長期腎上腺皮質(zhì)激素使用的基礎上加用甲氨蝶呤，甲氨蝶呤的總清除率可降低近20%[5]。但兩藥聯(lián)用后明確的相互作用并不確定。

3.2.3、甲氨蝶呤與環(huán)孢素（Cyclosporine）

與環(huán)孢素合用易引起甲氨蝶呤的蓄積，增加其血藥濃度和毒性。環(huán)孢素可以阻斷甲氨蝶呤氧化為其無活性的代謝產(chǎn)物7-OH-MTX，從而增強MTX的藥理作用，但同時也增加了MTX的藥物毒性，如白細胞減少、血小板減少、貧血、腎功能損害、粘膜潰瘍等。同時，環(huán)孢素可以降低腎小球率過濾，從而影響MTX排泄，使MTX血藥濃度增加，毒性增加。如果必須合用，應相應減少MTX的劑量，并密切監(jiān)測MTX的藥物毒性。

3.2.4、甲氨蝶呤與硫唑嘌呤

甲氨蝶呤與硫唑嘌呤均有肝毒性，理論上甲氨蝶呤與硫唑嘌呤合用肝毒性可能會增加，但目前尚無相關(guān)病例報道。目前臨床上甲氨蝶呤多用于對于硫唑嘌呤不耐受或無反應的患者的維持治療[6]，兩藥聯(lián)合應用的情況較少。若聯(lián)合使用兩藥需密切注意肝毒性相關(guān)的臨床癥狀體征，定期監(jiān)測肝功能。

3.3、環(huán)孢素

環(huán)孢素在炎癥性腸病的治療中使用相對較少，主要用于急性重度潰瘍性結(jié)腸炎的治療。目前沒有針對炎癥性腸病患者使用環(huán)孢素的藥代動力學研究，大多數(shù)結(jié)論來自于移植患者。環(huán)孢素屬于鈣調(diào)磷酸酶抑制劑家族，其代謝依靠肝臟及腸道的細胞色素P450酶，抑制細胞色素P450酶可以增加環(huán)孢素的血藥濃度。另外，P-糖蛋白可以將環(huán)孢素從細胞質(zhì)轉(zhuǎn)運到細胞外基質(zhì)。P-糖蛋白分布廣泛，如腸上皮細胞、膽管上皮等，可以將環(huán)孢素分泌排出至腸道、膽汁中。P-糖蛋白對口服環(huán)孢素的生物利用度有重要影響，抑制P-糖蛋白也可能增加環(huán)孢素的血藥濃度。影響細胞色素P450酶或P-糖蛋白的藥物與環(huán)孢素聯(lián)用時均可以影響環(huán)孢素的血藥濃度。

3.3.1、環(huán)孢素與柳氮磺吡啶

柳氮磺吡啶對環(huán)孢素血藥濃度的確切影響尚不確定，曾有報道一位腎移植患者聯(lián)合使用柳氮磺吡啶和環(huán)孢素治療后，監(jiān)測環(huán)孢素血藥濃度的偏低。這可能與5-ASA誘導細胞色素P450酶有關(guān)。

3.3.2、環(huán)孢素與腎上腺糖皮質(zhì)激素

有研究指出腎上腺糖皮質(zhì)激素與環(huán)孢素合用后約79%的患者體內(nèi)環(huán)孢素的血藥濃度會改變，其中約50%的患者體內(nèi)環(huán)孢素血藥濃度降低，另外29%的患者體內(nèi)環(huán)孢素血藥濃度升高。大多數(shù)患者兩藥合用時環(huán)孢素血藥濃度下降的具體機制尚未明確，大量的研究表明糖皮質(zhì)激素可以誘導大鼠細胞色素P450酶活性，進而降低環(huán)孢素的血藥濃度；另一種解釋可能與糖皮質(zhì)激素可以增加大鼠細胞系P-糖蛋白表達，增加環(huán)孢素分泌排出有關(guān)[7]。另外一部分患者兩藥合用時環(huán)孢素血藥濃度升高可能與糖皮質(zhì)激素競爭性抑制細胞色素P450酶有關(guān)，至于P-糖蛋白的基因多態(tài)性表達是否參與了該機制尚未可知。

3.3.3、環(huán)孢素與硫唑嘌呤

環(huán)孢素與硫唑嘌呤合并會降低環(huán)孢素的血藥濃度。硫唑嘌呤不通過細胞色素P450系統(tǒng)代謝，這種影響不是通過競爭性抑制代謝形成的，具體的機制可能是硫唑嘌呤通過影響環(huán)孢素的轉(zhuǎn)運而降低環(huán)孢素的血藥濃度，但尚不確定。有研究表明，硫唑嘌呤的轉(zhuǎn)運也依賴MDR基因編碼的膜蛋白，但并非MDR1編碼的P-糖蛋白，而是MDR4、MDR5編碼的膜蛋白[8]。硫唑嘌呤這種影響出現(xiàn)較早，故當加用或停用硫唑嘌呤時應密切監(jiān)測環(huán)孢素的血藥濃度。

3.3.4、環(huán)孢素與沙利度胺（Thalidomide）

環(huán)孢素與沙利度胺合用后，環(huán)孢素經(jīng)細胞色素P450酶代謝和清除的作用增強，同時沙利度胺可使肝微粒體表達細胞色素P450酶增加，從而進一步增強上述作用，使得環(huán)孢素的血藥濃度降低。

3.3.5、環(huán)孢素與抗腫瘤壞死因子α（Tumor necrosis factor α，TNF-α）單克隆抗體

在慢性炎癥狀態(tài)下，體內(nèi)TNFα等細胞因子水平升高，可以抑制細胞色素P450酶的形成。環(huán)孢素與抗TNF-α單克隆抗體合用，抗TNF-α單克隆抗體可使體內(nèi)細胞色素P450酶水平回升，增加細胞色素P450介導的環(huán)孢素代謝，可能會降低環(huán)孢素的血藥濃度。

3.4、沙利度胺

沙利度胺曾作為鎮(zhèn)靜止吐藥物用于妊娠婦女，但因其嚴重的致畸作用而禁用。近年來研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺具有免疫調(diào)節(jié)及抗新生血管生成作用，除了治療多發(fā)性骨髓瘤外，對炎癥性腸病特別是克羅恩病也有一定的治療效果。

目前對于沙利度胺藥代動力學的研究主要來源于動物試驗，人體試驗的的數(shù)據(jù)資料較少。盡管沙利度胺主要通過非酶水解作用經(jīng)腎臟排出，但動物研究提示它也可能經(jīng)過肝臟細胞色素P450酶代謝。小鼠試驗中，環(huán)磷酰胺與沙利度胺聯(lián)用會增加沙利度胺的半衰期和血漿濃度時間曲線下面積，從而抑制沙利度胺代謝[9]。

3.5、環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide）

環(huán)磷酰胺廣泛應用于抗腫瘤及免疫抑制治療，在炎癥性腸病的治療中使用相對較少。環(huán)磷酰胺是無活性的前體藥物，需要在體內(nèi)代謝為有活性的磷酰胺氮芥發(fā)揮作用。

糖皮質(zhì)激素（如地塞米松、潑尼松等）與環(huán)磷酰胺合用可以通過誘導CYP酶使環(huán)磷酰胺代謝增加。在大鼠實驗中，地塞米松誘導環(huán)磷酰胺得到的大多數(shù)代謝產(chǎn)物為無活性的二氯乙基環(huán)磷酰胺，而磷酰胺氮芥的前體4羥基環(huán)磷酰胺的血漿時間曲線下面積減小。但該作用并未經(jīng)臨床證實。

4、生物產(chǎn)品

目前治療炎癥性腸病的生物制劑主要為抗腫瘤壞死因子α單克隆抗體，包括英夫利西單抗及阿達木單抗等，可以特異性抑制TNF-α。單克隆抗體的分子量較大，清除較慢。

甲氨蝶呤可能會減少英夫利西單抗的血藥清除。兩藥聯(lián)用后初始英夫利西單抗的血藥峰濃度并不受甲氨蝶呤影響，但4周后英夫利西單抗的血藥濃度明顯高于非聯(lián)合用藥組，具體的機制尚不清楚[10]。

在剛剛結(jié)束的2014年美國消化疾病周（Digestive Disease Week，DDW）上，F(xiàn)rank報道，生物制劑聯(lián)合免疫抑制劑治療可能增加老年患者淋巴瘤發(fā)生率，對年輕男性患者長期使用聯(lián)合治療也可使肝脾T細胞淋巴瘤的發(fā)生率增加。建議對中青年IBD患者采用生物制劑和免疫抑制劑聯(lián)合治療，而對于老年患者特別是年齡大于75歲的IBD患者使用單藥治療，

綜上所述，在炎癥性腸病的聯(lián)合治療中，許多藥物聯(lián)用方案都會通過影響彼此藥物攝入、代謝、排出等不同方式影響藥物的血藥濃度。若藥物的血藥濃度增加，則藥物副作用風險增加；若血藥濃度降低，則治療效果不充分，原發(fā)病的控制效果有限。充分了解藥物聯(lián)用后各藥物藥代動力學的變化才能實現(xiàn)最小的毒副作用和最大的臨床效果。目前已知的藥物聯(lián)用后的相互作用并非都來自于炎癥性腸病患者，故需要進一步高質(zhì)量的臨床研究進行論證。另外，許多藥物代謝存在個體化和基因相關(guān)的差異，在臨床應用中仍需警惕個體化差異，并進行嚴密的臨床監(jiān)測。

參考文獻

[1]Kwan LY， Mahadevan U. Inflammatory bowel disease and pregnancy： an update. [J].Expert review of clinical immunology 2010，6：643-57.

[2]Lowenberg M， Peppelenbosch M， Hommes D. Biological therapy in the management of recent-onset Crohn's disease： why， when and how [J].Drugs 2006，66：1431-9.

[3]Smith MA， Marinaki AM， Sanderson JD. Pharmacogenomics in the treatment of inflammatory bowel disease. [J].Pharmacogenomics 2010，11：421-37.

[4]Ham M， Moss AC. Mesalamine in the treatment and maintenance of remission of ulcerative colitis. [J].Expert review of clinical pharmacology 2012，5：113-23.

[5]Szakacs G， Paterson JK， Ludwig JA， Booth-Genthe C， Gottesman MM. Targeting multidrug resistance in cancer. [J]. Nature reviews Drug discovery 2006，5：219-34.

[6]Grekas D， Nikolaidis P， Karamouzis M， Alivanis P， Tourkantonis A. Effects of azathioprine on ciclosporin metabolism. [J].Nephron 1992，60：489.

[7]Torok HP， Goke B， Konrad A. Pharmacogenetics of Crohn's disease. [J].Pharmacogenomics 2008，9：881-93.

[8] Fardel O， Lecureur V， Guillouzo A. Regulation by dexamethasone of P-glycoprotein expression in cultured rat hepatocytes. [J].FEBS letters 1993，327：189-93.

[9]Stamp LK， Roberts RL. Effect of genetic polymorphisms in the folate pathway on methotrexate therapy in rheumatic diseases. [J]. Pharmacogenomics 2011，12：1449-63.

[10]Schwab M， Klotz U. Pharmacokinetic considerations in the treatment of inflammatory bowel disease. [J]. Clinical pharmacokinetics 2001，40：723-51.