唑來(lái)磷酸治療骨轉(zhuǎn)移瘤前后uNTx、sBAP變化的臨床應(yīng)用價(jià)值

王凌云 劉小芳 杜濤

摘要：目的：探討腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者唑來(lái)磷酸治療前后uNTx、sBAP的變化及臨床應(yīng)用價(jià)值。方法：16例腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者，在唑來(lái)磷酸治療前后采用ELISA法測(cè)定uNTx、sBAP水平。結(jié)果：骨轉(zhuǎn)移組uNTx和sBAP明顯升高于，與無(wú)骨轉(zhuǎn)移組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。唑來(lái)磷酸治療1個(gè)月后，uNTx/Cr水平明顯降低。結(jié)論：骨代謝標(biāo)記物uNTx、sBAP在骨轉(zhuǎn)移患者診斷及監(jiān)測(cè)唑來(lái)磷酸治療反應(yīng)方面有一定的臨床價(jià)值。

關(guān)鍵詞：唑來(lái)磷酸；uNTx、sBAP；骨轉(zhuǎn)移瘤

基金項(xiàng)目：貴陽(yáng)市科技計(jì)劃項(xiàng)目（筑科合同[2011103]4號(hào)）

骨轉(zhuǎn)移造成溶骨性或成骨性的骨破壞，骨的重塑過(guò)程顯著加快，引起骨代謝標(biāo)志物水平的變化[1]。唑來(lái)磷酸作為第三代雙膦酸鹽復(fù)合物，是治療骨轉(zhuǎn)移腫瘤最常用的藥物。通過(guò)監(jiān)測(cè)反映破骨細(xì)胞活性的骨吸收標(biāo)志物-尿I型膠原交聯(lián)氨基末端肽（uNTx）和反映成骨細(xì)胞活性的骨形成標(biāo)志物-血清骨源性堿性磷酸酶（sBAP）在唑來(lái)磷酸治療前后的變化，探索骨代謝標(biāo)志物作為評(píng)估唑來(lái)膦酸治療療效的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 對(duì)象和分組：病理學(xué)和（或）細(xì)胞學(xué)證實(shí)的惡性腫瘤患者28例，33—82歲，診斷時(shí)中位年齡62.4歲；分組：1.骨轉(zhuǎn)移組16例，其中骨轉(zhuǎn)移組患者又分為唑來(lái)磷酸使用組和未使用組；2.無(wú)骨轉(zhuǎn)移組12例。兩組病例基線情況經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無(wú)顯著差異。骨轉(zhuǎn)移組滿足：經(jīng)X線/CT/MRI證實(shí)為骨轉(zhuǎn)移。無(wú)骨轉(zhuǎn)移組：近1個(gè)月內(nèi)包括骨掃描在內(nèi)的影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移病灶。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有可影響骨代謝的疾病，如甲狀腺疾病、風(fēng)濕性疾病等；②過(guò)去30天內(nèi)使用過(guò)雙膦酸鹽、降鈣素、雌激素等影響骨代謝藥物；③1月內(nèi)因骨痛而接受放射治療；④有口腔創(chuàng)傷、感染或近期計(jì)劃行口腔、頜骨手術(shù)患者。

1.3 骨代謝標(biāo)記物檢測(cè)：采集患者空腹靜脈血2ml和中段尿5mL，離心后置于-70℃凍存待測(cè)。uNTx試劑盒購(gòu)自美國(guó)Ostex international公司，sBAP試劑盒購(gòu)自Quidel公司。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)uNTx和sBAP。全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定同一標(biāo)本尿肌酐（Cr），uNTx檢測(cè)結(jié)果經(jīng)尿Cr校正（uNTx/Cr）。uNTx/Cr正常值[2]：成年人<65nmol/mmol；sBAP正常值：成年男性≤73IU/L，成年女性≤44IU/L。

1.4 藥物和治療方法：骨轉(zhuǎn)移組患者給予唑來(lái)膦酸4mg+生理鹽水100ml稀釋后，靜脈輸注15 min。每4周1次。同時(shí)每天口服補(bǔ)充鈣（500mg）和維生素D（400U）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：應(yīng)用SPSS10.0軟件包，數(shù)據(jù)均以x±s表示，各組間的比較采用t 檢驗(yàn)分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

表1 骨轉(zhuǎn)移組uNTx和sBAP與無(wú)骨轉(zhuǎn)移組的比較（ x±s）

注：與無(wú)骨轉(zhuǎn)移組比較，★ P < 0.05

從表1結(jié)果顯示：與無(wú)骨轉(zhuǎn)移組比較，骨轉(zhuǎn)移組uNTx/Cr和sBAP水平均明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（二者uNTx/Cr比較t=2.2415， P=0.027；sBAP比較t=1.9864，P=0.039）。

表2 唑來(lái)磷酸治療前與治療后1月uNTx和sBAP水平比較（ x±s）

注：治療前后比較，★ P < 0.05 ▲P > 0.05

從表2結(jié)果顯示：與治療前相比，唑來(lái)膦酸輸注后1月，uNTx/Cr水平明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.4106， P=0.006）；sBAP水平較治療前稍降低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.0375， P=0.133）

3 討論

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移時(shí)產(chǎn)生骨破壞，伴隨這一過(guò)程中產(chǎn)生大量的蛋白質(zhì)或骨基質(zhì)降解產(chǎn)物即成為與骨代謝密切相關(guān)的生化標(biāo)志物[3]。骨代謝標(biāo)志物包括骨形成標(biāo)志物和骨吸收標(biāo)志物。uNTx是膠原纖維在骨質(zhì)吸收過(guò)程中降解產(chǎn)生，尿中穩(wěn)定的骨質(zhì)溶解最終產(chǎn)物，反映破骨細(xì)胞的功能和活性，是骨破壞特異性最高的骨代謝標(biāo)志物[4]。血清骨源性堿性磷酸酶（sBAP）水平上升認(rèn)為是骨形成速率加快，為特異性反映成骨細(xì)胞活性和骨形成的標(biāo)志物。

本研究顯示uNTx和sBAP水平在骨轉(zhuǎn)移組明顯高于無(wú)骨轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明一旦發(fā)生腫瘤骨轉(zhuǎn)移，不可能單一激活破骨細(xì)胞或成骨細(xì)胞，必定是影響整個(gè)網(wǎng)絡(luò)[5]，從而導(dǎo)致骨吸收標(biāo)志物和骨形成標(biāo)志物均會(huì)發(fā)生變化。uNTx和sBAP作為一種骨代謝的反映指標(biāo)，在骨轉(zhuǎn)移瘤患者中水平增高，提示惡性腫瘤患者早期聯(lián)合檢查uNTx和sBAP水平，為骨轉(zhuǎn)移瘤及時(shí)診斷提供了一種簡(jiǎn)便、價(jià)廉的手段，有一定的臨床價(jià)值。

雙膦酸鹽通過(guò)抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的過(guò)量骨吸收，降低骨相關(guān)事件（SREs）。部分雙膦酸鹽有直接抗腫瘤作用，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 。本研究顯示，應(yīng)用唑來(lái)磷酸后，uNTx水平較使用前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，然而sBAP水平變化不明顯。表明唑來(lái)磷酸主要通過(guò)調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞活性產(chǎn)生作用，抑制骨重吸收，使骨標(biāo)志物濃度降低，uNTx可作為評(píng)價(jià)唑來(lái)磷酸抗骨吸收療效方面的有臨床價(jià)值的生化標(biāo)志物，早于影像學(xué)所發(fā)現(xiàn)的形態(tài)學(xué)改變。本研究由于病例數(shù)量和觀察時(shí)間的限制，未能得出uNTx和sBAP在預(yù)測(cè)骨轉(zhuǎn)移及監(jiān)測(cè)唑來(lái)磷酸療效的參考范圍。有待于擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)：

[1] Rodoman GD. Mechnaisms of bone metastasis[J]. N Engl J Med， 2004， 350（16）： 1655-1664.

[2] Chirgwin JM，Guise TA.Molecular mechanisms of tumor-bone interactions in osteolytic metastases[J].Crit Rev Eukaryot Gene Expr，2000，10（2）： 159-178.

[3] Ramankulov A，Lein M，Kristiansen G，et a1.Plasma osteopontin in comparison with bone markers as indicator of bone metastasis and survival outcome in patients with prostate cacer[J].Prostate，2007，67（3）：330—340.

[4] Clinea GA，Guise TA.Hypercalcaemia of malignancy and basic research on mechanisms responsible for osteolytic and osteoblastic metastasis to bone[J].Endoer Relat Cancer.2005，12（3）：549-583.

[5] Yin JJ， Pollock CB， Kelly K. Mechanisms of cancer meatsatsis to the bone[J]. Cell Res， 2005， 15（1）： 57-62.