視黃醇結合蛋白、尿微量白蛋白預測冠心病冠脈病變程度可行性研究

張建興　江志忠　邱建民

[摘 要] 目的：分析視黃醇結合蛋白4（RBP4）、尿微量白蛋白（MAU）用于預測冠心病（CHD）患者冠脈病變程度的可行性。方法：以我院2012年8月～2015年6月收治的437例CHD患者為研究對象。按照其是否合并糖尿病分為合并糖尿病組及未合并糖尿病組，并按照其冠脈造影病變程度分為單支病變組、雙支病變組及三支及以上病變組。比較各組患者RBP4、MAU水平差異，分析其與冠脈病變程度的相關性。結果：合并糖尿病的CHD患者單支病變患者構成比顯著低于未合并糖尿病CHD者，其雙支病變、三支及以上病變患者構成比顯著高于未合并糖尿病CHD者，差異有統計學意義（P<0.05）。隨著患者冠脈病變支數的上升，兩組患者Gensini評分及RBP4、UAER水平均顯著上升，相同冠脈病變支數患者間比較，合并糖尿病Gensini評分及RBP4、UAER水平均顯著高于未合并糖尿病組，差異有統計學意義（P<0.05）。相關分析結果示，合并糖尿病組血清RBP4 水平與FPG、LDL-C、HOMA-IR 水平、Gensini評分等多種因素呈顯著正相關（P<0.05），UAER與Gensini評分呈顯著正相關（P<0.05）。結論：合并糖尿病的CHD患者RBP4、MAU陽性率明顯升高，且與冠脈病變程度呈正相關，RBP4和MAU檢測有望預測患者冠脈病變程度，為CHD早期治療提供新方向。

[關鍵詞] 視黃醇結合蛋白；尿微量白蛋白；冠心病；冠脈病變程度

中圖分類號：R541.4 文獻標識碼： B 文章編號：2095-5200（2015）05-068-03

冠心病（Coronary heart disease，CHD）發病主要與血管內皮功能紊亂及血管炎癥反應失衡有關[1]。近年國內外研究者發現尿微量白蛋白（Microalbuminuria，MAU）和視黃醇結合蛋白4（Retinol binding protein 4，RBP4）可能通過血管內皮功能損傷、血管炎性反應及胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）等途徑參與CHD發生、發展[2]。為此，筆者圍繞MAU和RBP4是否可作為預測CHD發生、反映冠脈病變程度指標，選取我院心血管內科2012年8月～2015年6月間收治437例患者展開研究如下。

1 臨床資料

1.1 納入與排除標準

選取2012年8月～2015年6月間本院心血管內科收治并行選擇性冠狀動脈造影（Coronary artery angiography，CAG）437例患者。CAG結果至少有1支冠狀動脈或其主要分支狹窄≥50%。若為合并糖尿病冠心病患者，入院前沒有使用胰島素或至少1周沒有使用胰島素。排除合并急性心肌梗死。合并腦血管病變。I型糖尿病及成人晚發性自身免疫性糖尿病。合并急慢性肝腎疾病及感染性疾病。合并惡性腫瘤及血液系統疾病、風濕性疾病。入選患者知情同意，已征得醫院倫理委員會批準。

1.2 病例分組

根據 Gensini 評分標準對冠脈病變程度進行定量分析[4-5]：（1）無狹窄為0分，1%～25%為1分，26%～50%為2分，50%～75%為4分，75%～90%為8分，90%～99%為16分，100%為 32 分。（2）根據病變部位所對應系數，求出單處病變積分與系數之乘積：左主干×5，前降支近段×2.5，前降支中段×1.5，第一對角支×1，第二對角支×0.5，心尖部×1，回旋支近段×2.5，鈍緣支、回旋支遠段、右冠近段、右冠中段、后降支×1，左室后側支×0.5，積分求和為每位患者總積分，積分越高表示病變狹窄程度越重。

根據臨床表現，按照WHO缺血性心臟病命名和診斷標準、美國糖尿病協會糖尿病命名和診斷標準確診[6]。按照是否合并糖尿病分為合并糖尿病冠心病組（A組）、未合并糖尿病冠心病組（B組），再根據冠脈造影結果將兩組患者各分為單支病變組、雙支病變組、三支及以上病變組：CAG顯示左前降支、左回旋支、右冠狀動脈中至少1支血管內徑狹窄大于50%，左主干受累超過50%計為雙支，三支及以上為左主干與左前降支、左回旋支左前降支、左回旋支受累，其余為單支病變。

2 研究方法

所有患者于入院24 h內清晨空腹抽取靜脈血，檢測各組患者血清RBP4；所有患者留取24 h尿液，采用免疫法定量測定24 h尿白蛋白水平并計算尿白蛋白排泄率（UAER），以UAER 20～200 μg/min為MAU陽性標準[7]。

同時測量所有患者身高、體重、腰臀比值（WHR）、血壓等一般資料，采集記錄相應生化數據：FPG、糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、超敏C反應蛋白（hs-CRP），并計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR）。

比較兩組血清RBP4和MAU水平差異及兩組患者RBP4、MAU水平與冠脈病變程度關系。

3 統計學分析

采用SPSS18.0統計軟件處理。計量資料正態分布數據以均數±標準差（x±s）表示，偏態分布數據進行自然對數轉換后再分析。多組間均數比較采用單因素方差分析，方差齊時兩兩組間比較用LSD 檢驗，方差不齊時用Tamhanes T2 檢驗。計數資料采用卡方檢驗；相關性用Person 相關分析和多元線性回歸分析，P<0.05有統計學意義。

4 結果

4.1 兩組基本資料

合并糖尿病CHD患者196例，占44.9%，未合并糖尿病CHD患者241例，占55.1%。A組單支病變患者構成比為27.6%，顯著低于B組的52.7%，其雙支病變、三支及以上病變患者構成比分別為43.9%、28.6%，顯著高于B組的29.5%、17.8%，差異有統計學意義（P<0.05）。

兩組患者年齡、身高、體重、WHR、血壓、性別比例等一般臨床資料比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

4.2 兩組Gensini評分及RBP4、UAER水平比較

隨著患者冠脈病變支數上升，兩組Gensini評分及RBP4、UAER水平均顯著上升，相同冠脈病變支數患者間比較，A組Gensini評分及RBP4、UAER水平均顯著高于B組，差異有統計學意義（P<0.05）。A組MAU陽性率為51.5%（101/196），B組MAU陽性率為27.8%（67/241），A組MAU陽性率顯著高于B組，差異有顯著統計學意義（P<0.01）。見表1。

4.3 RBP4、UAER水平與冠脈病變程度相關性分析

相關分析結果示，A組患者血清RBP4 水平與FPG（r=0.448）、LDL-C（r=0.339）、HOMA-IR 水平（r=0.318）、Gensini評分（r=0.361）等多種因素呈顯著正相關（P<0.05）；多元逐步回歸分析結果示，RBP4 與TG 獨立相關，而與HDL-C呈負相關（P<0.05）。UAER與Gensini評分（r=0.837）呈顯著正相關（P<0.05）。

5 討論

研究發現，RBP4可通過抑制磷脂酰肌醇3 激酶（PIK）活性等多種方式參與肥胖與IR發病環節，但其具體機制尚不明了[8]。目前，已有研究證實IR與CHD嚴重程度直接相關，促進CHD發生、發展[9]，提示RBP4可能與CHD也存在某種密切關系。研究顯示，2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）、CHD及T2DM 合并CHD患者血漿RPB4水平均明顯高于正常對照組，T2DM 合并CHD患者RBP4 水平又明顯高于單純T2DM和單純CHD患者，且病變程度更高CHD患者血漿RPB4水平則更高[9]，與本研究結論一致。同時，本次研究相關分析顯示CHD患者血清RBP4 水平與LDL-C 、HOMA-IR 水平等多種因素呈顯著正相關，多元逐步回歸分析RBP4 與TG 獨立相關，而與HDL-C呈負相關，提示RPB4 與中心型肥胖、糖脂代謝、IR、高血壓等CHD高危因素息息相關。相關分析還顯示，RBP4水平與冠狀動脈病變嚴重程度呈正相關，尤其是T2DM 合并CHD患者，這可能是合并糖尿病患者冠狀動脈病變更復雜、更嚴重機制之一。RBP4可能通過糖脂代謝、IR等途徑參與了CHD、T2DM 合并CHD發生、發展，早期監測RBP4水平可能有助于CHD尤其是合并糖尿病CHD早期干預[10]。

長期以來MAU 作為T2DM和高血壓患者早期腎功能損害重要指標廣泛應用于臨床。近年有學者認為，MAU 與心血管事件危險性和總病死率相關，是獨立于如高血壓、血脂異常、年齡、吸煙等因素心血管疾病危險因素之一，并發現MAU出現增加了CHD死亡率[11]。本次研究結果表明，對于MAU陽性T2DM 患者來說，其發生CHD 危險性較陰性患者增大。李敬[12]研究顯示，即使在非糖尿病人群，MAU仍是CHD發病獨立危險因素，且非糖尿病CHD患者MAU陽性組多支病變例數、死亡例數、合并心力衰竭例數、再次發生急性冠脈綜合征例數均明顯多于MAU陰性組。上述研究表明，無論合并糖尿病與否，MAU與CHD發生、冠脈病變嚴重程度之間均呈高度相關，是CHD獨立危險因素之一。夏珂等[13]研究表明，CHD患者MAU出現與IR和血清γ-谷酰轉肽酶（γ-GGT）水平呈顯著正相關，認為IR和γ-GGT水平可能也是CHD患者出現MAU及MAU增加CHD發病風險機制之一。而IR又是T2DM重要發病機制和糖尿病患者發生各種并發癥病理基礎，血清γ-GGT水平升高也會增加糖尿病微血管病變發病風險。因此，對于合并糖尿病CHD患者，MAU發生除了上述機制以外，還可能存在諸如易合并其它心血管疾病危險因素如高血壓、脂質異常；糖尿病患者中糖化狀態白蛋白為動脈粥樣硬化發展提供了有利環境；高級糖基化終產物可促進細胞膜通透性增加，進一步加重蛋白尿等特有機制。

本研究發現，MAU和RBP4是CHD早期獨立危險因素，具有早期預測CHD發生、冠脈病變程度價值。早期監測MAU水平可為臨床上CHD尤其是合并糖尿病CHD一級預防提供新篩查措施，也為CHD早期二級預防和治療提供新方向。

參 考 文 獻

[1] Von Eynatten M， Breitling L P， Roos M， et al. Circulating Adipocyte Fatty Acid-Binding Protein Levels and Cardiovascular Morbidity and Mortality in Patients With Coronary Heart Disease A 10-year Prospective Study[J]. Arteriosclerosis， thrombosis， and vascular biology， 2012， 32（9）： 2327-2335.

[2] 張高健，邱蔚. 2型糖尿病合并冠心病患者血清內脂素和視黃醇結合蛋白4臨床意義[J].心腦血管病防治，2013，13（3）：186-189.

[3] DeBoerMD.Obesity，systemicinflammation，andincreasedriskforcardiovasculardiseaseanddiabetesamongadolescents：aneedforscreeningtoolstotargetinterventions[J].Nutrition，2013，29（2）：379-386.

[4] 張敏，陳樹，陳平，等.吡格列酮對Ⅱ型糖尿病并發冠心病患者血清視黃醇結合蛋白4影響[J].西部醫學，2014，26（3）：320-322.

[5] 高璐，秦明照，陳曉燕，等.視黃醇結合蛋白4與動脈粥樣硬化關系研究[J].中國醫刊，2014，49（5）：39-41.

[6] VanderVeldeM，MatsushitaK，CoreshJ，etal.Lowerestimatedglomerularfiltrationrateandhigheralbuminuriaareassociatedwithall-causeandcardiovascularmortality.Acollaborativemeta-analysisofhigh-riskpopulationcohorts[J].Kidneyinternational，2011，79（12）：1341-1352.

[7] 張敏，唐榮珍，曹曉紅，等.冠心病合并2型糖尿病血清視黃醇結合蛋白4水平與冠狀動脈病變程度相關性研究[J].華西醫學，2012，26（12）：1818-1821.

[8] FoxCS，MatsushitaK，WoodwardM，etal.Associationsofkidneydiseasemeasureswithmortalityandend-stagerenaldiseaseinindividualswithandwithoutdiabetes：ameta-analysis[J].TheLancet，2012，380（9854）：1662-1673.

[9] 劉繼紅，肖林之，徐彬，等.老年2型糖尿病合并冠心病患者尿微量白蛋白與心功能關系[J].中華醫學，2011，39（7）：520-522.

[10] TonelliM，MuntnerP，LloydA，etal.Riskofcoronaryeventsinpeoplewithchronickidneydiseasecomparedwiththosewithdiabetes：apopulation-levelcohortstudy[J].TheLancet，2012，380（9844）：807-814.

[11] 趙良平，徐衛亭，陳建昌，等.尿微量白蛋白和胰島素抵抗在非糖尿病患者冠心病發病中作用[J].江蘇醫藥，2013，39（2）：194-196.

[12] 李敬.尿微量白蛋白，超敏C反應蛋白與冠心病心衰患者心功能相關性[J].中國老年學雜志，2012，32（13）：2885-2886.

[13] 夏珂，李非，趙震宇.高胰島素血癥對冠心病患者血漿視黃醇結合蛋白4水平影響及其臨床意義[J].中國現代醫學雜志，2012，22（3）：1-5.