腎細胞癌中鳥嘌呤核苷酸解離抑制因子2的表達及意義

趙波　李穎毅

[摘 要] 目的：探討腎細胞癌組織中鳥嘌呤核苷酸解離抑制因子2（RhoGDI2）的表達及其與臨床病理因素關系。方法：選擇2010年1月至2014年8月期間60例腎細胞癌患者為研究對象；檢測癌及癌旁組織RhoGDI2表達，分析RhoGDI2的表達與腎細胞癌臨床病理關系。結果：腎細胞癌組織中RhoGDI2的表達水平高于癌旁組織，腎細胞癌組織中RhoGDI2表達的陽性率（70.0%）顯著高于癌旁組織（38.3%），差異有統計學意義（χ2=12.1175，P=0.0005）；腎細胞癌組織中RhoGDI2的表達與病理分期、分化程度、淋巴結轉移、腫瘤大小有顯著相關性（P<0.05）。結論：RhoGDI2在腎細胞癌中呈高表達；腎細胞癌中RhoGDI2的表達參與了腎細胞癌的發病、轉移和進展。

[關鍵詞] 腎細胞癌；鳥嘌呤核苷酸解離抑制因子2；病理

中圖分類號：R737.11 文獻標識碼： B 文章編號：2095-5200（2015）05-122-03

[Abstract] Objective： To study expression of guanine nucleotide dissociation inhibitory factor 2 in renal cell carcinoma and the correlation with clinical pathology. Methods： 60 cases of renal cell carcinoma patients were selected as the research object.The expression of RhoGDI2， and the correlation with clinical pathology in renal cell carcinoma were made for statistical analysis. （1）From Jan. 2010 to Aug. 2014， immunohistochemistry was used to assess the expression of RhoGDI2 in 60 pairs of renal cell carcinoma tissues and adjacent pancreatic tissues， and its correlation with clinicopathological features was also analyzed. Results： RhoGDI2 expression level in renal cell carcinoma tissues was higher than the tissue adjacent to carcinoma. Positive rate （70.0%） of RhoGDI2 expression in renal cell carcinoma tissue was significantly higher than tissue adjacent to carcinoma （38.3%）， and the difference was statistically significant （χ2=12.1175，P=0.0005）. RhoGDI2 expression in renal cell carcinoma tissue were significantly correlated with pathological staging， degree of differentiation， lymph node metastasis， tumor size （P<0.05）. Conclusion： RhoGDI2 is highly expressed in renal cell carcinoma； The expression of RhoGDI2 is involved in the pathogenesis of renal cell carcinoma， metastasis and progress in renal cell carcinoma.

[Key words] Renal cell carcinoma； Guanine nucleotide dissociation inhibitory factor 2； Pathology

腎細胞癌由腎實質泌尿小管上皮系統起源，病理類型以透明腎細胞癌、乳頭狀腎細胞癌、嫌色細胞性腎細胞癌為主。以50～70歲年齡段人群為腎細胞癌高發人群，其發病率僅次于膀胱癌，惡性程度較高，患者預后亦較差[1-2]；腎細胞癌病因尚不明確，流行病學研究數據顯示，其發病與遺傳、吸煙、肥胖等因素有關，男性發病率明顯高于女性[3-4]。鳥嘌呤核苷酸解離抑制因子2（RhoGDI2）為重要腫瘤轉移相關基因[5]，在惡性腫瘤中可呈異常表達，在機體腫瘤轉移及進展過程中起重要作用[6-7]，但有關RhoGDI2在腎細胞癌組織中表達與腎細胞癌臨床病理關系國內較少。本研究通過檢測腎細胞癌中RhoGDI2表達，旨在探討RhoGDI2在腎細胞癌發生、轉移和進展中可能作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2010年1月至2014年8月期間被我院收治60例腎細胞癌患者為研究對象，患者年齡42～80歲，平均（57.2±4.16）歲，男38例，女22 例，體重指數為（21.59±3.10 ）kg/m2。60例腎細胞癌患者均經手術病理證實為腎細胞癌，符合腎細胞癌診斷標準[8]。排除近3個月內接受靶向治療、放化療者；嚴重精神疾病者；肺結核者；免疫性疾病者；急性感染者；其他系統惡性腫瘤；過度飲酒者；資料缺失；未完成隨訪者。按照病理分期，I期12例，II期48例。取相鄰癌旁組織為對照組。本研究獲我院倫理委員會審核批準，并經患者簽署知情同意書。

1.2 免疫組化方法

術中取直徑5～8 mm標本，中性福爾馬林保存。石蠟塊切成4?m厚標本，經孵育、染色，高倍鏡下觀察。判定按照細胞染色強度：無染色0 分，淡黃色 1 分，棕黃色 2 分，深褐色 3 分。染色細胞陽性率：0 分為陰性；小于 25%判定為 1 分；25%與 50%之間為 2 分；50%與 70%之間為 3 分；大于 75%為 4 分。得分為 0 即陰性，2～3 即弱陽性，4～5 分即中等陽性，6～7 分即強陽性[6]。

1.3 統計學處理

采用SPSS 17.0軟件，計數資料采用χ2檢驗，病理參數間統計執行person χ2檢驗，等級資料采用秩和檢驗；P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腎細胞癌、癌旁組織中RhoGDI2表達

腎細胞癌組織中RhoGDI2表達水平高于癌旁組織，數據見表1。腎細胞癌組織中RhoGDI2陽性率（70.0%）顯著高于癌旁組織（38.3%），差異有統計學意義（χ2=12.1175，P=0.0005）。

2.2 RhoGDI2在腎細胞癌組織中表達與病理關系

對腎細胞癌中RhoGDI2表達進行相關因素分析，如表2結果顯示，RhoGDI2表達與腎細胞癌分期、分化程度、出現淋巴結轉移、腫瘤大小相關。與性別、年齡等因素無明顯相關關系。

3 討論

研究報道，RhoGDI2在呼吸系統腫瘤、消化系統腫瘤等惡性腫瘤發生及進展中起一定作用，在上述惡性腫瘤組織中RhoGDI2可出現異常激活和異常表達[9-11]。腎細胞癌發病機制復雜，可由多種因素誘發；Xu等[12]研究顯示，泌尿系統疾病中RhoGDI2表達水平可出現異常增強現象。Li等[13]研究發現，RhoGDI2表達與惡性腫瘤患者預后及轉移密切相關，在其中可能起一定促進作用。本研究組免疫組化檢測結果顯示，腎細胞癌中RhoGDI2表達水平高于癌旁組織。本研究亦進一步探討了腎細胞癌中RhoGDI2表達與患者臨床病理相關性。研究結果顯示，腎細胞癌組織中RhoGDI2表達與腎細胞癌病理分期、淋巴結轉移、分化程度、腫瘤大小有關（P<0.05）。提示RhoGDI2表達與腎細胞癌臨床病理密切相關，上述指標表達在腎細胞癌進展中亦起一定作用。該結果與Yi等[14]研究報道一致，Yi等認為RhoGDI2參與腎細胞癌發生、轉移和進展可能機制之一是RhoGDI2在抑制機體免疫功能同時，促進腫瘤血管生成及細胞增殖。

另有學者研究認為：RhoGDI2參與腎細胞癌進展另一種可能機制為：RhoGDI2通過上調基質金屬蛋白酶2（MMP2）表達參與腎細胞癌進展及腫瘤細胞增殖和轉移[15]。惡性腫瘤組織中RhoGDI2 mRNA及MMP2 mRNA檢測水平明顯高于癌旁組織，而相關性顯示，RhoGDI2及MMP2表達之間呈現正相關，表明RhoGDI2及MMP2可能共同參與了惡性腫瘤發病及進展。

本研究結果表明，腎細胞癌組織中RhoGDI2高表達，后期可進一步探討腎細胞癌組織中RhoGDI2表達與其他生化標志物關系及其可能調控作用，以進一步探討RhoGDI2在腎細胞癌發病及進展中可能機理。

參 考 文 獻

[1] 朱致暉，谷江，張永春，等.斯鈣素蛋白1下調鈣離子及缺氧誘導因子1α水平調控腎癌細胞抗缺氧增殖平衡[J].浙江大學學報（醫學版），2014，43（5）：528-534.

[2] 張偉，李玉軍，魯青，等.多房性囊性腎細胞癌臨床病理特點[J].中華病理學雜志，2014，（11）：723-727.

[3] 標準·方案·指南--美國國立綜合癌癥網絡腎癌指南2015. V.3版更新解讀[J].中國全科醫學，2015，（12）：1430-1430.

[4] 鄭振東.NCCN 腎癌指南2015.V.3版更新解讀[J].浙江醫學，2015，（5）：353-353，356.

[5] Cho HJ， Baek KE， Park SM， et al. RhoGDI2 expression is associated with tumor growth and malignant progression of gastric cancer[J]. Clin Cancer Res， 2009，15（8）：2612-2619.

[6] Liu S， Cui H， Li Q， et al. RhoGDI2 is expressed in human trophoblasts and involved in their migration by inhibiting the activation of RAC1. Biol Reprod， 2014，90（4）：88.

[7] Gildea JJ， Seraj MJ， Oxford G， et al. RhoGDI2 is an invasion and metastasis suppressor gene in human cancer[J]. Cancer Res， 2002，62（22）：6418-6423.

[8] 胡林昆，張學峰，魏雪棟，等.腎嫌色細胞癌33例臨床分析[J].中華泌尿外科雜志，2014，35（2）：91-94.

[9] Stevens EV， Banet N， Onesto C， et al. RhoGDI2 antagonizes ovarian carcinoma growth， invasion and metastasis[J]. Small GTPases， 2011，2（4）：202-210.

[10] Mack NA， Georgiou M. The interdependence of the Rho GTPases and apicobasal cell polarity[J]. Small GTPases， 2014，5（2）：1-16.

[11] Cho H J， Park S M， Kim I K， et al. RhoGDI2 promotes epithelial-mesenchymal transition via induction of Snail in gastric cancer cells[J]. Oncotarget， 2014，5（6）：1554-1564.

[12] Xu R， Dong Y， Wang L， et al. TAT-RhoGDI2， a novel tumor metastasis suppressor fusion protein： expression， purification and functional evaluation[J]. Appl Microbiol Biotechnol， 2014，98（23）：9633-9641.

[13] Li X， Wang J， Zhang X， et al. Overexpression of RhoGDI2 correlates with tumor progression and poor prognosis in colorectal carcinoma. Ann Surg Oncol. 2012，19（1）：145-153.

[14] Yi B， Hu Y， Qin G， et al. Depletion of RhoGDI2 expression inhibits the ability of invasion and migration in pancreatic carcinoma[J]. Int J Mol Med， 2014，34（1）：205-212.

[15] Binker MG， Binker-Cosen AA， Richards D， et al. EGF promotes invasion by PANC-1 cells through Rac1/ROS-dependent secretion and activation of MMP-2[J]. Biochem Biophys Res Commun， 2009，379（2）：445-450.