雙環醇對腎移植患者他克莫司血藥濃度的影響及對肝損傷的防護作用

李冰 李東良 張志強 汪曉 陳豐穗 張世安

·臨床與基礎研究·

雙環醇對腎移植患者他克莫司血藥濃度的影響及對肝損傷的防護作用

李冰 李東良 張志強 汪曉 陳豐穗 張世安

目的 探討雙環醇對腎移植患者他克莫司血藥濃度的影響及對肝損傷的防護作用。方法 選擇符合入組標準，首次行腎移植術后4W以上肝功能異常，且采取以他克莫司（FK506）為主抗排斥反應治療的患者共20例。隨機分為兩組，每組各10例，均采用常規FK506、霉酚酸酯、潑尼松聯合抗排斥反應治療。雙環醇治療組在上述免疫抑制劑的基礎上加雙環醇25mg，3次/d口服；對照組加多烯磷脂酰膽堿膠囊456mg，3次/d口服；兩組其他用藥大致相同。分別于治療前和治療后14d清晨空腹采血，分別檢測患者在治療前后的FK506血藥濃度和肝腎功能，記錄FK506的用量。結果 腎移植患者中加服雙環醇，在治療劑量范圍內對患者的FK506血藥濃度無明顯影響（與治療前比較t=0.55，P=0.59；與對照組比較t=1.68，P=0.11）差異無統計學意義。肝功能異常的腎移植患者，加服藥物雙環醇14d后ALT有明顯下降（與對照組比較t=6.025，P=0.000；與治療前比較t=9.55，P=0.000）。結論 治療劑量的雙環醇對腎移植患者FK506血藥濃度無明顯影響，但是保肝降酶作用較顯著，對腎移植術后FK506血藥濃度正常的肝功能異常的患者使用較安全有效。

腎移植；雙環醇；他克莫司；藥物相互作用；血藥濃度

腎移植是目前慢性腎功能衰竭患者最有效的治療手段。由于異體移植器官存在排異反應，移植受者術后必須長期接受免疫抑制治療。他克莫司（tacrolimus，FK506）是目前器官移植術后，最常用的一種免疫抑制劑，但在長期臨床應用過程中，尤其是與其他免疫抑制劑聯合應用時，有一些患者會出現包括肝損傷在內的各種不良反應或毒副作用，并且FK506價格昂貴，長期應用會給患者帶來較大的經濟負擔［1］。因此，近年來相關專業的學者不斷研究和探索減少免疫抑制劑用量和減輕其對人體不良影響及毒副作用的策略和方法。有報道，以五味子甲素為主要成分的五酯膠囊有顯著提高FK506血藥濃度的作用［2，3］。目前臨床最常用的抗炎保肝藥物雙環醇是一種人工合成的五味子丙素中間體，其對FK506血藥濃度的影響尚不明確。本研究以腎移植患者為研究對象，探討雙環醇對腎移植患者FK506血藥濃度的影響及對肝損傷的防護作用。現報道如下。

資料和方法

一、研究對象

選擇2012年3月至2013年3月在南京軍區福州總醫院首次腎移植術后4W以上，采取以FK506為主的免疫抑制治療出現肝功能異常的腎移植患者20例，男性12例，女性8例，平均年齡39.35±9.51歲。試驗排除了觀察期間有FK506劑量調整者，服用有確切證據提示影響FK506濃度藥物者（如紅霉素、氯霉素、酮康唑、利托那韋、地爾硫卓、利福平、苯妥英鈉等），肝功能嚴重受損者（TBil≥1.5ULN，ALT≥3ULN）以及合并肝炎病毒感染及其他并發癥的患者。

二、分組處理

將腎移植術后出現肝功能異常的20例患者，隨機分為2組，即對照組和免疫抑制劑加雙環醇組。兩組患者均采用FK506、霉酚酸酯、潑尼松聯合抗排斥反應治療，對照組加多烯磷脂酰膽堿456mg，3次/d口服保肝治療，免疫抑制劑加雙環醇組，在上述免疫抑制劑的基礎上加雙環醇25mg，3次/d口服，兩組患者其他用藥大致相同。

三、血藥采集及血藥濃度檢測

兩組患者分別于治療前和治療后14d清晨空腹采血4mL，檢測患者治療前后的FK506血藥濃度和患者的肝腎功能。

四、統計學方法

應用SPSS11.5統計軟件包處理數據，計量資料以-x±s表示，兩組之間及治療前后差異應用t檢驗分析，P＜0.05差異有統計學意義。

結果

一、雙環醇對腎移植患者血液FK506濃度的影響

治療前基線水平兩組患者FK506劑量無明顯差異（t=0.54，P=0.60）。治療期間FK506劑量保持不變，加服雙環醇的患者FK506血藥濃度無明顯變化，無論是治療前后對比，還是與未加雙環醇對照組相比，差異均無統計學意義（與治療前比較t=0.55，P=0.59；與對照組比較t=1.68，P=0.11），表1。

表1 雙環醇對器官移植患者血液FK506濃度的影響

二、雙環醇對腎移植患者肝功能的影響

肝功能異常的腎移植患者治療前基線水平ALT、TBil兩組患者相比差異無統計學意義（t=0.38，P=0.71）。加服藥物雙環醇組患者14d后ALT有明顯下降，而對照組ALT下降不明顯，且加雙環醇組與對照組及治療前基線水平相比差異均有明顯統計學意義（與對照組比較t=6.025，P=0.000；與治療前比較t=9.55，P=0.000）。在膽紅素代謝方面，基線水平及治療后兩組均無差異，波動在正常范圍，表2。

表2 五味子制劑對器官移植患者肝損傷的治療作用（-x±s）

討論

FK506是目前器官移植后最常用的免疫抑制劑之一，也是現階段療效最佳的免疫抑制藥物，但其口服生物利用度變異較大（5％～90％），平均僅有25％。生物利用度在肝移植患者約為21.8％，腎移植患者約為20.1％，健康自愿者為14.4％～17.4％。藥代動力學為二室模型。腎移植患者單次口服本品后，曲線下面積（AUC）和血藥峰濃度（Cmax）隨口服劑量的增加而成比例增加。肝移植患者平均谷值濃度在移植后6m維持相對穩定［4］。因而FK506口服劑量相對較大，既增加了發生藥物不良反應的幾率，又增加了患者的經濟負擔。該藥主要通過肝臟藥物代謝酶-細胞色素P4503A4（CYP3A4）代謝及腸道P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）轉運［5］。因此，能夠影響肝微粒體CYP3A酶活性及P-gp表達的因素均有可能影響FK506的血藥濃度［7］。

文獻顯示，抗真菌藥物（酮康唑、氟康唑、伏立康唑）、抗菌藥物（紅霉素、克拉霉素）以及鈣離子拮抗劑（地爾硫卓）等肝酶抑制劑均有不同程度地升高FK506血藥濃度的作用；而利福平、糖皮質激素等肝酶誘導劑則可能會使FK506血藥濃度顯著降低［8，9］。臨床上為了減少FK506的用量，不少國內外學者嘗試使用小分子化合物和天然產物提高FK506的血藥濃度以減少其用量。其中，中藥五味子及其相關制劑，五酯膠囊及雙環醇與FK506的相互作用及對其血藥濃度的影響備受人們關注，臨床聯合使用也較為多見。因為雙環醇具有較好的抗炎保肝作用，與FK506聯合使用，如果能提高FK506血藥濃度，即可減少FK506的用藥量，也能發揮預防和治療抗排斥藥物引起肝損傷的作用，將會成為一種理想的器官移植患者的輔助用藥。目前臨床上已經有較多聯合用藥的嘗試［9］，但是缺乏較系統和深入的臨床和實驗研究。

在正常成人志愿者試驗中，FK506的消除半衰期為（32±10）h，在肝移植患者約為11.7h。故患者器官移植術后20d測得的FK506血藥濃度基本可以達到一個相對穩定的水平［1］。本研究以腎移植術后1m以上的患者為研究對象，觀察了雙環醇對腎移植患者FK506血藥濃度的影響及對肝損傷的防護作用，結果顯示，與五味子丙素結構相似的雙環醇在治療劑量內對腎移植患者FK506血藥濃度的影響較小，但是保肝降酶作用較好，對器官移植術后FK506血藥濃度正常或血藥濃度偏高的肝功能異常的患者使用較安全可靠，不用擔心使用保肝藥物對FK506血藥濃度產生影響，避免出現FK506血藥濃度過高或過低給患者帶來的危害。

由于FK506主要通過腸黏膜上皮細胞P-gP轉運，并主要在肝內由CYP3A進行代謝失活，只有不到1％的原形藥物從尿糞中排泄［10］。從藥物代謝角度分析，五味子制劑影響FK506血藥濃度的機制可能主要通過2個途徑實現：一是抑制CYP3A4的活性，使經CYP3A4代謝的藥物失活減慢，從而間接提高這些藥物的血藥濃度；二是抑制腸道黏膜上皮細胞P-gP對其泵出，從而起到對FK506的競爭抑制作用。扈金萍等［11］研究了雙環醇對大鼠CYP450同工酶及Ⅱ相酶的影響，結果顯示，雙環醇10μmol/L與正常大鼠肝微粒體體外溫孵后，對CYP3A，1A2，2E1以及2C同工酶選擇性底物氨苯砜、非那西丁、氯唑沙宗以及奧美拉唑的代謝速率有一定抑制作用，其中對CYP3A底物抑制最強。因此，雙環醇可通過對CYP3A的競爭性抑制作用來提高FK506的血藥濃度，我們在前期動物實驗中也發現高濃度雙環醇（200mg/kg·d）具有提高大鼠FK506血藥濃度的作用。但是在本研究中，治療劑量的雙環醇對腎移植患者FK506血藥濃度并無產生明顯影響，提示雙環醇對CYP3A的競爭抑制作用具有劑量依賴性。器官移植患者大劑量使用雙環醇時仍要注意對FK506血藥濃度的監測，防止因免疫抑制過強和FK506血藥濃度過高對患者帶來的危害。

1 Rath T.Tacrolimus in transplant rejection.Expert Opin Pharmacother，2013，14：115-122.

2 李馨，辛華雯，吳笑春，等.五酯膠囊對腎移植受者他克莫司血濃度影響的臨床研究.中國臨床藥理學與治療學，2009，14：804-807.

3 逄曉云，沈金芳.植物藥對他克莫司血藥濃度的影響.中國臨床藥理學與治療學，2009，14：110-112.

4 Arima H，Yunomae K，Miyake K，et al.Comparative studies of the enhancing effects of cyclodextrins on the solubility and oral bioavailability of tacrolimus is rats.J Pharm Sci，2001，90：690-701.

5 吳麗花，馬萌.腸壁CYP3A和P-糖蛋白與口服藥物生物利用度.中國藥房，2003，14：437-439.

6 呂銳，孔愛紅.細胞色素P450酶催化反應動力學研究進展.現代生物醫學進展，2009，9：1753-1756，1697.

7 張偉霞，周宏灝.P-糖蛋白介導的藥代動力學及其藥物相互作用.中國臨床藥理學雜志，2004，20：139-143.

8 el-Dahshan KF，Bakr MA，Donia AF，et al.Co-administration of ketoconazole to tacrolimus-treated kidney transplant recipients：a prospective randomized study.Nephrol Dial Transplant，2004，19：1613-1617.

9 王志宏，劉蕾.他克莫司的藥物相互作用研究進展.中國全科醫學，2010，13：430-434.

10 Elens L，Capron A，van Schaik RH，et al.Impact of CYP3A4* 22 allele on tacrolimus pharmacokinetics in early period after renal transplantation：toward updated genotype-based dosage guidelines.Ther Drug Monit，2013，35：608-616.

11 扈金萍，陳暉，李燕.雙環醇對大鼠CYP450同工酶及Ⅱ相酶的影響.中國新藥雜志，2009，18：340-344，348.

2014-12-08）

（本文編輯：賴榮陶）

福建省社會發展重點資助項目（2011Y0043）；南京軍區醫學科技創新基金資助項目（2007534）

350001 福建醫科大學福總臨床醫學院肝膽內科（李東良，張志強，汪曉，陳豐穗，張世安）；河南省直第三人民醫院（李冰）

李東良，Email：dongliangli93@163.com