血清乙型肝炎核心相關(guān)抗原預(yù)測慢性乙型肝炎肝組織病理狀態(tài)的評價(jià)

張占卿 陸偉 翁齊鋮 張智勇 沈芳 王雁冰 馮艷玲

·論 著·

血清乙型肝炎核心相關(guān)抗原預(yù)測慢性乙型肝炎肝組織病理狀態(tài)的評價(jià)

張占卿 陸偉 翁齊鋮 張智勇 沈芳 王雁冰 馮艷玲

目的 探討和評價(jià)血清乙型肝炎核心相關(guān)抗原（HBcrAg）預(yù)測慢性乙型肝炎（CHB）肝組織炎癥活動度和纖維化程度的效能。方法 CHB患者211例，其中HBeAg陽性和陰性患者分別為125例和86例。血清HBcrAg采用化學(xué)發(fā)光酶免疫法檢測。數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS16.0軟件。結(jié)果 HBeAg陽性患者，血清HBcrAg與肝組織病理學(xué)分級和分期均呈顯著負(fù)相關(guān)（rs=-0.305，P=0.001和rs=-0.370，P=0.000），在不同病理學(xué)分級和分期之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（rs=16.756，P=0.000和rs=25.003，P=0.000）。HBeAg陰性患者，血清HBcrAg與病理學(xué)分級和分期均呈顯著正相關(guān)（rs=0.476，P=0.000和rs=0.556，P=0.000），在不同病理學(xué)分級和分期之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（rs=22.529，P=0.000和rs=26.416，P=0.000）。HBeAg陽性患者，血清HBcrAg預(yù)測病理學(xué)分級≥G3和分期≥S3的ROC曲線下面積分別為0.722和0.739（P=0.000和P=0.000）；以血清HBcrAg≤4.81×104kU/mL和≤8.13×104kU/mL為標(biāo)準(zhǔn)，其預(yù)測病理學(xué)分級≥G3和分期≥S3的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為0.706、0.714、0.712和0.821、0.698、0.736。HBeAg陰性患者，血清HBcrAg預(yù)測病理學(xué)分級≥G2和分期≥S2的ROC曲線下面積分別為0.807和0.799（P=0.000和P=0.000）；以血清HBcrAg≥40.18kU/mL和≥10.64kU/mL為標(biāo)準(zhǔn)，其預(yù)測病理學(xué)分級≥G2和分期≥S2的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為0.821、0.724、0.756和0.775、0.696、0.733。結(jié)論 血清HBcrAg能有效地預(yù)測HBeAg陽性患者的肝組織嚴(yán)重炎癥活動度和嚴(yán)重纖維化程度以及HBeAgg陰性患者的肝組織顯著炎癥活動度和顯著纖維化程度。

慢性乙型肝炎；乙型肝炎核心相關(guān)抗原；定量檢測；肝纖維化；無創(chuàng)診斷

HBc Ag僅存于完整的HBV顆粒，而且裂解釋放的 HBc Ag極易與血液中持續(xù)存在的抗-HBc結(jié)合形成免疫復(fù)合物，因此，檢測血清 HBc Ag的商品化試劑至今未能面世。HBeAgg和HBc Ag均由HBV前C/C基因編碼，其一級結(jié)構(gòu)高度同源。2002年，Kimura等［1］開發(fā)了檢測血清乙型肝炎核心相關(guān)抗原（hepatitis B core-related antigen，HBcrAg）即變性開解為一級結(jié)構(gòu)的HBeAg和 HBcAg的EIA（Enzyme immunoassay）試劑；隨后，Rokuhara等［2］發(fā)展了檢測血清HBcrAg 的CLEIA（Chemiluminescence enzyme immunoassay）方法。2005年，Kimura等［3］發(fā)現(xiàn)，CLEIA 檢測的血清HBcrAg不僅包括HBeAg和 HBcAg，而且還涵蓋HBeAgg形成前的中間產(chǎn)物P22cr蛋白。初步的臨床研究指出，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者血清HBcrAg水平與血清HBVDNA 載量和肝組織內(nèi)HBVDNA、HBV cccDNA 含量呈顯著正相關(guān)［4-5］，并對核苷（酸）類藥物治療中的耐藥和停藥后復(fù)發(fā)有預(yù)測作用［6-10］。 血清HBcrAg 可否用于慢性HBV感染狀態(tài)的評估和CHB肝組織病理狀態(tài)的預(yù)測很少有文獻(xiàn)報(bào)道。本文就211例CHB患者血清HBcrAg定量檢測的結(jié)果，參照肝組織病理學(xué)診斷，與血清HBsAg、HBeAg、HBVDNA比較，評價(jià)血清HBcrAg預(yù)測肝組織炎癥活動度和纖維化程度的效能。

資料和方法

一、研究對象

2012年1月至2014年12月上海市（復(fù)旦大學(xué)附屬）公共衛(wèi)生臨床中心住院的CHB患者211例，其中HBeAg陽性和陰性患者分別為125例和86例。診斷符合2010年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會聯(lián)合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》中的標(biāo)準(zhǔn)。HBeAg陽性患者中，男83例，女42例；年齡14～66歲，平均（33.6±9.5）歲；HBeAgg陰性患者中，男55例，女31例；年齡17～63歲，平均（41.4±11.6）歲。合并其他病毒性肝炎、藥物性肝病、遺傳性肝病、血吸蟲性肝病以及自身免疫性疾病、內(nèi)分泌與代謝疾病、血液系統(tǒng)疾病的患者被排除，曾接受干擾素-α類、核苷（酸）類、甾體激素類和甘草酸類藥物治療的患者被排除。

二、病理學(xué)診斷

患者在接受肝組織活檢前常規(guī)簽署知情同意書。肝組織活檢采用1秒鐘經(jīng)皮肝穿刺法，標(biāo)本采集后立即置塑料標(biāo)本管內(nèi)冰凍送檢。肝組織置塑料包埋盒中，進(jìn)行中性甲醛固定、梯度乙醇脫水、二甲苯透明、石蠟浸入和包埋、切片，蘇木素-伊紅染色和網(wǎng)狀纖維染色。肝組織標(biāo)本的質(zhì)量評價(jià)和肝組織病理學(xué)診斷由1名有經(jīng)驗(yàn)的病理學(xué)醫(yī)師獨(dú)立完成。肝組織病理學(xué)診斷參照2000年西安全國病毒性肝炎及肝病學(xué)術(shù)會議修訂的標(biāo)準(zhǔn)。肝組織病理學(xué)分級包括G0、G1、G2、G3、G4五級，分期包括S0、S1、S2、S3、S4五期；其中病理學(xué)分級≥G2、≥G3、≥G4分別被定義為顯著炎癥、嚴(yán)重炎癥和進(jìn)展期炎癥，病理學(xué)分期≥S2、≥S3和≥S4分別被定義為顯著纖維化、嚴(yán)重纖維化和進(jìn)展期纖維化。

三、血清HBcrAg和HBsAg、HBeAg、HBVDNA檢測

所有患者于肝穿刺前后1周內(nèi)早晨空腹采集靜脈血，分離血清。血標(biāo)本留用得到了上海市（復(fù)旦大學(xué)附屬）公共衛(wèi)生臨床中心倫理委員會的批準(zhǔn)。血清HBcrAg采用CLEIA 和Fujirebio Lumipulse G1200全自動化學(xué)發(fā)光免疫系統(tǒng)檢測，試劑由Fujirebio株式會社提供，批準(zhǔn)文號：SAX5031（日本），正常參考值為＜0.1 k U/mL；檢測上限為10 000 k U/mL，如超過檢測上限，則 血 清作 10 倍 稀 釋 后重 新 檢 測。血清HBsAg和HBeAgg 采用化學(xué) 發(fā) 光 微粒 子 免疫 法（CMIA）和Abbott Architect I2000全自動化學(xué)發(fā)光免疫系統(tǒng)及其配套試劑檢測，正常參考值分別為＜0.05 IU/mL和＜1.0 S/CO；其中HBsAg檢測上限為250 IU/mL，如超過檢測上限，則血清作500倍稀釋后重新檢測。血清HBVDNA采用Bio-Rad Icycler熒光定量PCR儀檢測，試劑購自深圳匹基生物工程有限公司，檢測范圍5×102～5×107IU/mL。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 16.0軟件。血清HBcrAg和 HBsAg、HBVDNA在 HBeAgg陽性與陰性患者之間的差異比較采用Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。血清HBcrAg和 HBsAg、HBeAgg、HBVDNA與肝組織病理學(xué)分級和分期之間的相關(guān)性采用Spearman 相 關(guān) 分析；血清HBcrAg 和 HBsAg、HBeAgg、HBVDNA在肝組織不同病理學(xué)分級和分期之間的差異比較采用Kruskal Wallis檢驗(yàn)，其中兩兩比較采用正態(tài)秩轉(zhuǎn)換后的單因素方差分析。血清HBcrAg和HBsAg、HBeAg、HBVDNA預(yù)測肝組織病理狀態(tài)的評價(jià)采用ROC曲線法。

結(jié)果

一、血 清HBcrAg 和HBsAg、HBVDNA 在HBeAgg陽性與陰性患者之間的差異

血清HBcrAg和 HBsAg、HBVDNA 在 HBeAgg陽性與陰性患者之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。

二、血清HBcrAg與 HBsAg、HBeAg、HBVDNA之間的相關(guān)性

HBeAgg 陽性患 者，血 清HBcrAg 與HBsAg、 HBeAg、HBVDNA 均呈顯著正相關(guān)（P＜0.01）；HBeAg陰性患者，血清HBcrAg與 HBsAg、HBVDNA均呈顯著正相關(guān)（P＜0.01）。見表2。

三、血清HBcrAg和 HBsAg、HBeAgg、HBVDNA與肝組織病理學(xué)分級和分期之間的相關(guān)性

HBeAgg 陽性 患 者，血 清HBcrAg 和HBsAg、HBeAgg、HBVDNA均與病理學(xué)分級和分期呈顯著負(fù)相關(guān)（P＜0.05）；HBeAgg陰性患者，血清HBcrAg和HBVDNA均與病理學(xué)分級和分期呈顯著正相關(guān)（P ＜0.01）；血清 HBsAg與病理學(xué)分級和分期均呈無顯著相關(guān)性（P＞0.05）。見表3。

四、血清HBcrAg和 HBsAg、HBeAg、HBVDNA在肝組織不同病理學(xué)分級和分期之間的差異

HBeAgg 陽性 患 者，血 清HBcrAg 和HBsAg、HBeAgg在不同病理學(xué)分級和分期之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），血清HBVDNA在不同病理學(xué)分級和分期之間的差異分別無和有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05和P＜0.01）。HBeAg陰性患者，血清HBcrAg 和HBVDNA在不同病理學(xué)分級和分期之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），血清HBsAg在不同病理學(xué)分級和分期之間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表4，表5。

表1 血清HBcrAg和 HBsAg、HBVDNA在 HBeAgg陽性與陰性患者之間的差異比較

表2 血清HBcrAg與血清 HBsAg、HBeAg、HBVDNA之間的Spearman相關(guān)系數(shù)

表3 血清HBcrAg和 HBsAg、HBeAg、HBVDNA與肝組織不同病理學(xué)分級和分期之間的Spearman相關(guān)系數(shù)

表4 HBeAg陽性患者血清HBcrAg和血清 HBsAg、HBeAgg、HBVDNA在肝組織不同病理學(xué)分級和分期之間的差異比較

表5 HBeAg陰性患者血清HBcrAg和血清 HBsAg、HBVDNA在肝組織不同病理學(xué)分級和分期之間的差異比較

五、血清HBcrAg與 HBsAg、HBeAgg、HBVDNA預(yù)測肝組織不同病理狀態(tài)的ROC曲線下面積

HBeAg陽性患者，HBcrAg預(yù)測病理學(xué)分級≥G2、≥G3和分期≥S2、≥S3、≥S4的 ROC曲線下面積均顯著大于對角參考線下面積（P＜0.01）；其中HBcrAg預(yù)測病理學(xué)分級≥G3和分期≥S3的ROC曲線下面積均大于0.70。HBeAgg陰性患者，HBcrAg預(yù)測病理學(xué)分級≥G2、≥G3和分期≥S2、≥S3、≥S4 的ROC曲線下面積均顯著大于對角參考線下面積（P ＜0.01）；其中HBcrAg預(yù)測病理學(xué)分級≥G2和分期≥S3的ROC曲線下面積均大于0.70。見表6。

六、血清HBcrAg和 HBsAg、HBeAgg、HBVDNA預(yù)測肝組織不同病理狀態(tài)的最佳截?cái)嘀导捌鋵?yīng)的診斷參數(shù)

HBeAg陽性患者，基于Youden指數(shù)確定的血清HBcrAg和HBsAg、HBeAgg、HBVDNA 預(yù)測病理學(xué)分級≥G3的最佳截?cái)嘀捣謩e為≤4.81×104k U/mL和≤7.05×103IU/mL、≤8.67×102S/CO、≤3.98× 107IU/mL，預(yù)測病理學(xué)分期≥S3的的最佳截?cái)嘀捣謩e為≤8.13×104k U/mL和≤9.35×103IU/mL、≤3.63×102S/CO、≤2.72×106IU/mL；以血清HBcrAg ≤4.81×104k U/mL和≤8.13×104k U/mL為標(biāo)準(zhǔn)，其預(yù)測病理學(xué)分級≥G3和分期≥S3的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為0.706、0.714、0.712和0.821、0.698、0.736。HBeAg陰性患者，血清HBcrAg和HBVDNA預(yù)測病理學(xué)分級≥G2的最佳階段值分別為≥40.18 k U/mL和≥1.62×104IU/mL，預(yù)測病理學(xué)分期≥S2的的最佳階段值分別為≥10.64 k U/mL和≥4.49× 103IU/mL；以血清HBcrAg≥40.18 k U/mL 和≥10.64 k U/mL為標(biāo)準(zhǔn)，其預(yù)測病理學(xué)分級≥G2和病理學(xué)分期≥S2的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為0.821、0.724、0.756和0.775、0.696、0.733。見表7，表8。

表6 血清HBcrAg與HBsAg、HBeAg、HBVDNA預(yù)測肝組織相同層級病理狀態(tài)的 ROC曲線下面積之間的差異比較

表7 HBeAg陽性患者血清HBcrAg和HBsAg、HBeAg、HBVDNA預(yù)測病理學(xué)分級≥G3和分期≥S3的最佳階段值及其對應(yīng)的診斷參數(shù)

表8 HBeAgg陰性患者血清HBcrAg和 HBsAg、HBVDNA預(yù)測病理學(xué)分級≥G2和分期≥S2的最佳階段值及其對應(yīng)的診斷參數(shù)

討 論

慢性 HBV感染依次經(jīng)歷免疫耐受、免疫激活、免疫控制和免疫再激活等多個(gè)階段，其中免疫耐受期或免疫激活期和免疫控制期或免疫再激活期的血清HBeAgg分別表現(xiàn)為陽性和陰性，免疫耐受期或免疫控制期和免疫激活期或免疫再激活期的血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶分別表現(xiàn)為正常和升高［11］。但是，慢性HBV感染發(fā)病和進(jìn)展相關(guān)的關(guān)鍵免疫學(xué)機(jī)制或確切的免疫應(yīng)答模式并未闡明［12］。機(jī)體免疫應(yīng)答模式的改變，不僅造成疾病進(jìn)展速度和程度的變化，而且導(dǎo)致HBV標(biāo)記物量和質(zhì)的變化；因此，CHB患者血清HBV抗原表達(dá)模式在一定程度上能夠反映肝組織病理狀態(tài)。

多數(shù)研究［13-18］認(rèn)為，血清HBsAg水平從免疫耐受期經(jīng)免疫激活期到免疫控制期或免疫再激活期逐步降低，并且在免疫耐受期與免疫激活期、免疫激活期與免疫控制期或免疫再激活期之間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但在免疫控制期與免疫再激活期之間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；血清HBVDNA載量從免疫耐受期經(jīng)免疫激活期到免疫控制期逐步降低，從免疫控制期到免疫再激活期再度升高，并且在免疫耐受期與免疫激活期、免疫激活期與免疫控制期、免疫控制期與免疫再激活期之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。受檢測技術(shù)的限制，血清HBc Ag水平在慢性HBV感染不同階段的變化特征一直未被描述。最近，Seto等［18］采用CLEIA檢測了349例慢性HBV感染者的血清HBcrAg水平，結(jié)果顯示，血清HBcrAg水平從免疫耐受期經(jīng)免疫激活期到免疫控制期逐步降低，從免疫控制期到免疫再激活期再度升高，并且在免疫耐受期與免疫激活期、免疫激活期與免疫控制期、免疫控制期與免疫再激活期之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。說明血清HBcrAg水平在慢性HBV感染不同階段的變化方向和幅度與血清HBVDNA載量基本一致；但與血清HBsAg水平的變化不完全一致。

本文結(jié)果顯示，無論HBeAgg陽性或陰性，血清HBcrAg與HBsAg、HBVDNA均呈顯著正相關(guān)。HBeAg陽性患者的血清HBsAg、HBcrAg水平和HBVDNA載量均顯著高于HBeAg陰性患者。HBeAg陽性患者，血清HBsAg和HBeAgg與病理學(xué)分級和分期均呈顯著負(fù)相關(guān)；血清HBcrAg和HBVDNA與病理學(xué)分級和分期均呈顯著負(fù)相關(guān)。HBeAgg陰性患者，血清HBsAg與病理學(xué)分級和分期無顯著相關(guān)性；血清HBcrAg和HBVDNA均與病理學(xué)分級和分期呈顯著正相關(guān)。其他類似研究［19-26］也有相似的結(jié)果。提示HBeAgg陽性與陰性患者發(fā)病和進(jìn)展的病毒學(xué)和免疫學(xué)機(jī)制存在差異：HBeAgg陽性患者，免疫激活或失耐受的速度和程度可能受HBsAg負(fù)性調(diào)控的影響較大，免疫激活導(dǎo)致肝組織損傷和纖維化進(jìn)展，同時(shí)伴隨HBV復(fù)制及其抗原表達(dá)水平下降；但是，HBeAgg陰性患者，免疫再激活或失控制的速度和程度可能受HBsAg負(fù)性調(diào)控的影響較小，免疫再激活導(dǎo)致HBV復(fù)制及其抗原表達(dá)水平上升、同時(shí)伴隨肝組織損傷和纖維化進(jìn)展。

關(guān)于血清HBcrAg水平與CHB患者肝組織病理狀態(tài)相關(guān)性的研究文獻(xiàn)非常有限［27-28］。本文結(jié)果 顯示，HBeAgg陽性患者，血清HBcrAg和HBsAg、HBeAg、HBVDNA在肝組織不同病理學(xué)分級和分期之間存在差異，其顯著下降主要發(fā)生在病理學(xué)分級≥G3和分期≥S3。HBeAgg陰性患者，血清HBcrAg和HBVDNA在肝組織不同病理學(xué)分級和分期之間也存在差異，其顯著上升主要發(fā)生在的病理學(xué)分級≥G2和分期≥S2。提示血清HBcrAg和HBsAg、HBeAgg、HBVDNA對HBeAg陽性患者肝組織病理狀態(tài)的預(yù)測意義可能主要體現(xiàn)在預(yù)測病理學(xué)分級≥G3和分期≥S3；血清HBcrAg和HBVDNA對HBeAgg陰性患者肝組織病理狀態(tài)的預(yù)測價(jià)值可能主要表現(xiàn)在預(yù)測病理學(xué)分級≥G2和分期≥S2。

根據(jù)預(yù)測不同肝組織病理狀態(tài)的ROC曲線下面積，血清HBcrAg能有效地預(yù)測HBeAg陽性患者的病理學(xué)分級≥G3和分期≥S3以及HBeAgg陰性患者的病理學(xué)分級≥G2和分期≥S2。血清HBcrAg預(yù)測HBeAgg陽性患者的病理學(xué)分級≥G3和分期≥S3的效度相似于血清HBsAg、HBeAg和大于血清HBVDNA，預(yù)測HBeAg陰性患者的病理學(xué)分級≥G2和分期≥S2的效度則相似于血清HBVDNA。提示作為一項(xiàng)蛋白質(zhì)指標(biāo)，血清HBcrAg預(yù)測肝組織病理狀態(tài)的穩(wěn)定性可能優(yōu)于血清HBVDNA。根據(jù)Youden指數(shù)確定的最佳截?cái)嘀导捌鋵?yīng)的診斷參數(shù)，血清HBcrAg預(yù)測HBeAg陽性患者的病理學(xué)分級≥G3和分期≥S3以及HBeAgg陰性患者的病理學(xué)分級≥G2和分期≥S2有較高的準(zhǔn)確度，但其否定診斷的效度大于肯定診斷。

1 Kimura T，Rokuhara A，Sakamoto Y，et al.Sensitive enzyme immunoassay for hepatitis B virus core-related antigens and their correlation to virus load.J Clin Microbiol，2002，40：439-445.

2 Rokuhara A，Tanaka E，Matsumoto A，et al.Clinical evaluation of a new enzyme immunoassay for hepatitis B virus core-related antigen；a marker distinct from viral DNA for monitoring lamivudine treatment.J Viral Hepat，2003，10：324-330.

3 Kimura T，Ohno N，Terada N，et al.Hepatitis B virus DNA-negative dane particles lack core protein but contain a 22-kDa precore protein without C-terminal arginine-rich domain.J Biol Chem，2005，280：21713-21719.

4 Rokuhara A，Sun X，Tanaka E，et al.Hepatitis B virus core and core-related antigen quantitation in Chinese patients with chronic genotype B and C hepatitis B virus infection.J Gastroenterol Hepatol，2005，20：1726-1730.

5 Suzuki F，Miyakoshi H，Kobayashi M，et al.Correlation between serum hepatitis B virus core-related antigen and intrahepatic covalently closed circular DNA in chronic hepatitis B patients.J Med Virol，2009，81：27-33.

6 Shinkai N，Tanaka Y，Orito E，et al.Measurement of hepatitis B virus core-related antigen as predicting factor for relapse after cessation of lamivudine therapy for chronic hepatitis B virus infection.Hepatol Res，2006，36：272-276.

7 Matsumoto A，Tanaka E，Minami M，et al.Low serumLevel of hepatitis B core-related antigen indicates unlikely reactivation of hepatitis after cessation of lamivudine therapy.Hepatol Res，2007，37：661-666.

8 Tanaka E，Matsumoto A，Yoshizawa K，et al.Hepatitis B corerelated antigen assay is useful for monitoring the antiviral effects of nucleoside analogue therapy.Intervirology，2008，51：3-6.

9 Hosaka T，Suzuki F，Kobayashi M，et al.HBcrAg is a predictor of post-treatment recurrence of hepatocellular carcinoma during antiviral therapy.Liver Int，2010，30：1461-70.

10 Okuhara S，Umemura T，Joshita S，et al.SerumLevels of interleukin-22 and hepatitis B core-related antigen are associated with treatment response to entecavir therapy in chronic hepatitis B.Hepatol Res，2014，44：E172-E180.

11 Yapalil S，Talaat N，Lok AS.Management of Hepatitis B.Clin Gastroenterol Hepatol，2014，12：16-26.

12 Chang ML，Liaw YF.Hepatitis B flares in chronic hepatitis B：Pathogenesis，natural course，and management.J Hepatol，2014，61：1407-1417.

13 Chan HLY，Wong VWS，Wong GLH，et al.A Longitudinal Study on the Natural History of Serum Hepatitis B Surface Antigen Changes in Chronic Hepatitis B.Hepatology，2010，52：1232-1241.

14 Jaroszewicz J，Serrano BC，Wursthorn K，et al.Hepatitis B surface antigen（HBsAg）levels in the natural history of hepatitis B virus（HBV）-infection：A European perspective.J Hepatol，2010，52：514-522.

15 Nguyen T，Thompson AJV，Bowden S，et al.Hepatitis B surface antigen levels during the natural history of chronic hepatitis B：A perspective on Asia.J Hepatol，2010，52：508-513.

16 Kim YJ，Cho HC，Choi MS，et al.The change of quantitative HBsAg level in the natural course of chronic hapatitia B.Liver Int，2011，31：817-823.

17 Brunetto MR，Oliveri F，Colombatto P，et al.Hepatitis B surface antigen serumLevels help to distinguish active from inactive hepatitis B virus genotype D carriers.Gastroenterology，2010，139：483-490.

18 Seto WK，Wong DK，F(xiàn)ung J，Linearized hepatitis B surface antigen and hepatitis B core-related antigen in the natural history of chronic hepatitis B.Clin Microbiol Infect，2014，20：1173-1180.

19 Alam S，Ahmad N，Mustafa G，et al.Evaluation of normal or minimally elevated alanine transaminase，age and DNA level in predicting liver histological changes in chronic hepatitis B.Liver Int，2011，31：824-830.

20 Mc Mahon BJ，Bulkow L，Simons B，et al.Relationship between level of HBVDNA and liver disease-a population-based study of hepatitits B e antigen-negative persons with hepatitis B.Clin Gastroenterol Hepatol，2014，12：701-706.

21 Croagh CMN，Bell SJ，Slavin J，et al.Increasing hepatitis B viral load is associated with risk of signi？cant liver fibrosis in HBeAggnegative but not HBeAg-positive chronic hepatitis B.Liver Int，2010，30：1115-1122.

22 Sanai FM，Helmy A，Bzeizi KI，et al.Discriminant value of serum HBVDNA levels as predictors of liver fibrosis in chronic hepatitis B.J Viral Hepat，2011，18：e217-e225.

23 Martinot-Peignoux M，Carvalho-Filho R，Lapalus M，et al.Hepatitis B surface antigen serumLevel is associated with fibrosis severity in treatment-naive，eantigen-positive patients.J Hepatol，2013，58：1089-1095.

24 Seto WK，Wong DKH，F(xiàn)ung J，et al.High hepatitis B surface antigen levels predict insignificant fibrosis in hepatitis B e antigen positive chronic hepatitis B.Plos one，2012，7：e43087.

25 Cheng PN，Tsai HW，Chiu YC，et al.Clinical significance of serum HBsAg levels and association with liver histology in HBeAg positive chronic hepatitis B.J Clin Virol，2013，57：323-330.

26 張占卿，陸偉，王雁冰，等.血清 HBsAg和HBVDNA預(yù)測慢性乙型肝炎肝組織病理狀態(tài)的評價(jià).胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2014，23：554-559.

27 Wong DKH，Tanaka Y，Lai CL，et al.Hepatitis B virus corerelated antigens as markers for monitoring chronic hepatitis B Infection.J Clin Microbiol，2007，45：3942-3947.

28 Matsuzaki T，Ichikawa T，Otani M，et al.The significance of hepatitis B virus core-related antigen and covalently closed circular DNA levels as markers of HBV reinfection after liver transplantation.J Gastroenterol Hepatol，2013，28：1217-1222..

Evaluation of serum hepatitis B core-related antigen in prediction of the pathological status of liver tissue in patients with chronic hepatitis B

ZHANG Zhan-qing，LU Wei，WENG Qi-cheng，ZHANG Zhi-yong，SHEN Fang，WANG Yanbing，F(xiàn)ENG Yan-ling.DivisionⅡof Department of Hepatology，Shanghai Public Health Clinical Center of Fudan University，Shanghai 201508，China

Objective To appraise the efficacy of serum hepatitis B core-related antigen（HBcrAg）in prediction of the inflammatory activity and fibrotic level of liver tissue in patients with chronic hepatitis B.Methods Two hundred and eleven patients with chronic hepatitis B，including 125 hepatitis B e antigen（HbeAg）-positive and 86 HBeAg-negative patients，were enrolled in the study.SerumHBcrAg were measured by chemiluminescence enzyme immunoassay.SPSS 16.0 software was used for data processes and statistical analyses.Results In HBeAg-positive patients，serumHBcrAg had a significantly negative correlation with pathological grading and staging（rs=-0.305，P=0.001和rs=-0.370，P=0.000），which showed statistically significant differences in different pathological grading and staging（rs=16.756，P=0.000和rs= 25.003，P=0.000）.In HBeAg-negative patients，serumHBcrAg was significantly positively correlated with pathological grading and staging（rs=0.476，P=0.000和rs=0.556，P=0.000），which showed statistically significant difference in different pathological grading and staging（rs=22.529，P=0.000和rs=26.416，P=0.000）.In HBeAgg-positive patients，the areas under the receiver operating characteristic（ROC）curve of serumHBcrAg in prediction of pathological grading≥G3 and staging≥S3 were 0.722 and 0.739（P=0.000 and P=0.000），respectively.The sensitivities，specificities and accuracies in prediction of pathological grading ≥G3 and staging ≥S3 were 0.706，0.714，0.712 and 0.821，0.698，0.736，respectively，when the cut-off values of serumHBcrAg were not more than 4.81×104k U/mL and 8.13×104k U/ mL.In HBeAg-negative patients，the areas under the ROC curve of serumHBcrAg in prediction of pathological grading≥G2 and staging≥S2 were 0.807 and 0.799（P=0.000 and P=0.000），respectively.taking serumHBcrAg≥40.18 k U/mL and≥10.64 k U/mL as cut-offs，The sensitivities，specificities and accuracies in prediction of pathological grading≥G2 and staging≥S2 were 0.821，0.724，0.756 and 0.775，0.696，0.733，respectively，when the cut-off values of serumHBcrAg were not less than 40.18 k U/mL and 10.64 k U/mL.Conclusion SerumHBcrAg can effectively predict severe inflammatory activity and severe fibrotic level of liver tissue in HBeAg-positive patients，as well as HBeAg-negative patients.

Chronic hepatitis B；Hepatitis B core-related antigen；Quantitative detection；Liver fibrosis；Noninvasive diagnosis

2015-02-26）

（本文編輯：賴榮陶）

上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會科研項(xiàng)目（20134032），國家“十二五”傳染病防治重大科技專項(xiàng)（2013ZX10002005）

201508 上海市公共衛(wèi)生臨床中心肝炎二科（張占卿，陸偉，王雁冰），檢驗(yàn)科（沈芳），病理科（馮艷玲）；日本富士瑞必歐株式會社（翁齊鋮，張智勇）