血清VEGF、MMP-9、OPN檢驗對肝癌治療效果的評價分析

胡 影　張新房

（淄博市桓臺縣人民醫院輸血科，山東 淄博 256400）

血清VEGF、MMP-9、OPN檢驗對肝癌治療效果的評價分析

胡 影張新房

（淄博市桓臺縣人民醫院輸血科，山東 淄博 256400）

血清檢驗；肝癌；治療效果；評價分析

2012年1月至2014年12月我院采用TACE聯合血管內皮抑制素治療原發性肝癌（HCC），在觀察短期療效的同時，檢測治療前后血清VEGF、MMP-9、OPN的變化，探討血清VEGF、MMP-9、OPN的變化對TACE聯合血管內皮抑制素治療HCC的診斷價值，報道如下。

1　資料與方法

1.1研究對象：選取我院收治的原發性肝癌患者100例。按照隨機數字表法分為觀察組和對照組各50例。兩組的基線特征比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，本研究獲得本院醫學倫理委員會批準，所有入選患者均簽訂知情同意書。

1.1.1納入標準：①CT或B超引導下穿刺活檢病理證實或經ESAL標準（兩種影像學檢查證實為直徑2 cm以上的富血供病灶或一種影像學檢查證實富血供病變并且AFP＞400 μg/L）診斷為肝細胞癌，手術無法切除者；②18歲＜年齡＜80歲；③肝功能Child Pugh分級 A～B， 巴塞羅那肝癌臨床分期（BCLC） A～C期；④無TACE禁忌證，無血管內皮抑制素使用禁忌者；⑤病變占肝臟體積＜70%，門靜脈主干通常，無膽管浸潤者；⑥術前未接受其他抗癌治療者；⑦預計生存期＞3個月；⑧自愿加入本研究并簽訂知情通知書者。

1.1.2排除標準：①Child Pugh分級C級，門脈主干完全堵塞，難治性腹水者；②合并嚴重心肺肝腎功能障礙及血液系統疾病者；③血管內皮抑制素使用禁忌者；④妊娠或哺乳期婦女；⑤正參加其他臨床研究者；⑥不能配合治療及觀察指標檢測者。

1.2方法

1.2.1治療方法。觀察組：采用TACE聯合重組人血管內皮抑制素治療（商品名：恩度；生產企業：山東先聲麥得津生物制藥有限公司；批準文號：國藥準字S20050088；規格：15毫克/支），術前給予恩度15 mg+500 mL生理鹽水，靜脈滴注，1次/天，連用3 d，TACE術中超選擇腫瘤供血動脈后先灌注3 mL的碘化油乳劑，再灌注30 mg恩度，然后再灌入剩余的碘化油乳劑，最后用Embosphere微球栓塞血管。碘化油乳劑配方為洛鉑（20～40）mg/m2+表柔比星（20～40）mg/m2+碘化油，用量根據腫瘤大小及其血供情況而定，總量不超過30 mL。對照組：采用單純的TACE治療，化療及栓塞方案同觀察組，術后常規給予保肝、護胃、水化及其他對癥處理。術后1個月復查CT，評價栓塞效果，若發現腫瘤有殘余活性，則再次行TACE治療，若碘油沉積濃密，腫瘤組織壞死，無新發病灶或無新進展，則暫停TACE治療，每2個月復查CT，若腫瘤復發或進展再行TACE治療。

表1　兩組治療前后血清MMP-9水平比較（ng/mL）

表2　兩組治療前后血清OPN水平比較（ng/mL）

1.2.2觀察指標：觀察治療前和治療后1、3、7、15、30 d血清血管內皮生長因子（VEGF）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）、骨橋蛋白（OPN）水平的變化，觀察兩組患者的腫瘤血管抑制情況、腫瘤控制情況，不良反應發生情況，隨訪觀察1年生存率。

1.2.2.1血液指標檢測方法：分別于術前及術后1、3、7、15、30 d采集患者的晨起空腹肘靜脈血3 mL于促凝管內，靜置30 min后以3000 r/min離心10 min，取上層血清，放于-80 ℃冰箱待測。采用雙位點夾心酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測，血清VEGF、MMP-9、OPN水平，試劑盒均由美國R&D公司提供。

1.2.2.2腫瘤血管控制情況：治療后30 d，采用彩色多普勒能量成像技術（color power angioCPA）對腫瘤血管的增減情況進行分級。0級：腫瘤內無血流；Ⅰ級：腫瘤內有1～2個點狀血流；Ⅱ級：腫瘤內有3～4個點狀血流，1～2條血管；Ⅲ級：腫瘤內點狀血流數＞4個，血管數＞2條。

1.2.2.3腫瘤控制情況：治療后30 d，采用mRECIST實體瘤療效評價標準：①完全緩解（CR）：所有病灶消失或其功能活性完全消失；②部分緩解（PR）：病灶最大直徑縮小≥30%；③疾病穩定（SD）：病灶最大直徑縮小未達到PR水平，增大未達PD水平；④疾病進展（PD）：原位病灶最大直徑增大＞20%或出現新發病灶或肝外轉移。有效率%（RR）=（CR+PR）例數/總例數×100%；疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%。

1.2.3統計方法：采用SPSS 14.0版統計學軟件進行處理，計數資料比較采用χ2檢驗，計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗，以α=0.05作為檢驗標準。

2　結　果

2.1兩組治療效果比較：術后30 d，觀察組Ⅱ級以上腫瘤新生血管占20%；對照組為52%，差異具有統計學意義（χ2=4.394，P＜0.05），說明觀察組新生血管控制率明顯優于對照組。觀察組和對照組的RR分別為（50% vs 40%），兩組比較差異無統計學意義（χ2=1.073， P＞0.05）觀察組和對照組的DCR分別為（80% vs 58%），觀察組明顯高于對照組，差異具有統計學意義（χ2=3.795，P＜0.05）。隨訪4～25個月，平均13.4個月，觀察組患者1年生存率為82%（41/50），對照組為52%（26/50），觀察組明顯高于對照組，差異具有統計學意義（χ2=4.282，P＜0.05）。

2.2兩組治療前后血清VEGF、MMP-9、OPN水平比較：治療前兩組的血清VEGF、MMP-9、OPN水平比較差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后各時間節點觀察組血清VEGF、MMP-9、OPN水平與治療前比較差異無統計學意義（P＞0.05）；而對照組治療后各時間節點血清VEGF、MMP-9、OPN水平均較治療前明顯升高，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表1、2。

3　討　論

血管內皮生長因子（VEGF）是人體血管新生的主要調控因子，能夠特異性地作用于血管的內皮細胞，促進血管的增殖與遷移，在腫瘤血管生成中起重要作用［1］。基質金屬蛋白酶9（MMP-9）是MMP家族的一個成員，在腫瘤的侵襲轉移中起關鍵性作用，因此在腫瘤的浸潤轉移中的作用日益受到重視，是這個過程中主要的蛋白水解酶［2］。骨橋蛋白（OPN）是一種糖基化磷酸蛋白，它能促進腫瘤細胞趨化黏附、遷移，促進腫瘤細胞外基質降解［3］。本研究對照組治療后各時間節點血清VEGF、MMP-9、OPN水平均較治療前明顯升高，而觀察組治療前后差異無統計學意義，與臨床治療效果基本一致，說明恩度除了有抑制腫瘤新生血管生成的作用，還可以通過抑制MMP-9、OPN等細胞因子水平，降低肝癌TACE治療后復發轉移的概率，同時驗證了VEGF、MMP-9、OPN水平對治療效果的診斷價值。本研究采用超聲技術對腫瘤血管的控制情況進行半定量分級，結果顯示觀察組腫瘤血管控制情況明顯優于對照組；在腫瘤應答方面，觀察組的DCR明顯高于對照組，并且觀察組患者的1年生存率也明顯高于對照組，與VEGF、MMP-9、OPN水平的變化基本一致，這在客觀上證明了VEGF、MMP-9、OPN水平對患者從恩度的抗腫瘤血管生成作用中獲益的參考意義。

［1］Ren Z，Wang Y，Jiang W，et al.Anti-Tumor Effect of a Novel Soluble Recombinant Human Endostatin： Administered as a Single Agent or in Combination with Chemotherapy Agents in Mouse Tumor Models［J］.PLoS One，2014，9（9）：2837-2842.

［2］史傳文，劉福利.羅勒膠囊對大鼠移植性肝癌TAOE術后腫瘤組織HIF-1α和MMP及血清AFP表達的影響［J］.中華腫瘤防治雜志，2009，17（20）：1287-1291.

［3］孫靜云，徐吉敏，嚴明，等.骨橋蛋白與肝癌轉移復發關系的研究進展［J］.世界華人消化雜志，2013，16（21）：1498-1504.

R735.7

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1671-8194（2015）11-0112-02