GnRHa與rhGH聯合干預兒童中樞性性早熟的療效觀察

黃　昀

GnRHa與rhGH聯合干預兒童中樞性性早熟的療效觀察

黃昀

目的 評價促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）和重組人生長激素（rhGH）聯合用藥與單純使用GnRHa治療兒童中樞性性早熟（CPP）的療效。方法 收集2010年9月至2012年2月CPP女患兒65例。根據用藥不同，將女患兒分為觀察組（GnRHa和rhGH聯用）32例和對照組（GnRHa單用）33例，兩組患兒年齡、骨齡及身高等差異無統計學意義。觀察治療后身高、骨齡變化和預測成年身高。結果 治療后，身高觀察組優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），骨齡的改變差異無統計學意義（P＞0.05）。預測成年身高，觀察組優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 GnRHa和rhGH聯合使用比單用GnRHa能更好的改善患兒的身高及預測成年身高，而對骨齡的改善無差別。

促性腺激素釋放激素類似物 生長激素 兒童 中樞性性早熟

性早熟是指男童在9歲前，女童在8歲前呈現第二性征發育的異常性疾病［1］。按發病機理和臨床表現分為中樞性性早熟（CPP）和外周性性早熟。CPP又稱為促性腺激素釋放激素（GnRH）依賴性性早熟，是源于下丘腦-垂體-性腺軸（HPGA）過早啟動，提前分泌GnRH，激活性腺軸，使垂體分泌促性腺激素以致性腺發育，進而引起內、外生殖器發育和第二性征呈現［2］。本病臨床以女患兒多見，占69%～98%［3］。CPP主要危害兒童的成年身高及心理健康。本資料回顧性分析2010年9月至2012年2月期間在本院就診的65例CPP女患兒的臨床資料，現報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 65例CPP女患兒就診時的主訴絕大部分為乳房增大有觸痛，均尚未呈現月經初潮。根據用藥不同，將納入患兒分為觀察組［GnRH類似物（GnRHa）和重組人生長激素（rhGH）聯用，32例］和對照組（GnRHa單用，33例）。兩組年齡、骨齡及身高等差異無統計學意義，具有可比性。納入標準：（1）8歲以前出現明顯第二性征，用短效曲普瑞林2.5μg/ kg，最多達100μg者。（2）血清促性腺激素水平升高至青春期水平，GnRH激發試驗結果用免疫化學發光法（ICMA）測定，LH峰值＞5.0IU/L、LH/FSH＞0.6者。（3）線性加速生長者。（4）骨齡超越年齡≥1年。排除標準：（1）長骨骨骺已閉合者。（2）身體狀況較差，患有各種急慢性疾病者。（3）有明顯器質性疾病和骨骼生長發育障礙者。（4）有嚴重的心理情緒問題及飲食不佳者。

1.2給藥方法 觀察組：GnRHa首次劑量為100μg/ kg，皮下注射，之后1次/4周，劑量為60～90μg/（kg·次），同時加用rhGH，治療劑量0.3mg/kg/周，1次/d，睡前0.5h皮下注射，注射部位為臍周、大腿外側和上臂外側。對照組：GnRHa用法、劑量與觀察組相同，兩組患兒治療時間均≥12個月。

1.3觀察指標 由專人用專用量具測量患兒身高（HT），計算△H（身高的增長值），測3次，取平均值。復查骨齡，1次/0.5年，同時預測成年身高1次。

1.4隨訪 隨訪觀察兩組患兒經治療后乳房變軟、性激素基礎值下降和不良反應情況。

1.5統計學方法 采用SPSS11.0統計軟件。數據資料用Excel2010整理錄入，數值變量以（±s）表示，組間資料比較采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組治療前后療效比較 見表1、2。

表1　觀察組治療前后療效比較（±s）

表1　觀察組治療前后療效比較（±s）

參數治療前治療后P值年齡（歲）8.38±0.459.91±0.51＜0.001身高（cm）129.34±4.12140.25±4.50＜0.001骨齡（年）10.48±0.4511.23±0.45＜0.001預測成年身高（cm）150.64±2.40158.50±3.52＜0.001

表2　對照組治療前后療效比較（±s）

表2　對照組治療前后療效比較（±s）

參數治療前治療后P值年齡（歲）8.38±0.459.91±0.51＜0.001身高（cm）128.67±4.13137.25±3.49＜0.001骨齡（年）10.35±0.4711.30±0.49＜0.001預測成年身高（cm）151.50±1.93154.72±2.78＜0.001

2.2兩組治療前后身高、骨齡比較 見表3。

表3　兩組治療前后身高、骨齡的比較（±s）

表3　兩組治療前后身高、骨齡的比較（±s）

身高（cm）骨齡（年）治療前治療后治療前治療后觀察組32129.34±4.12140.25±4.5010.48±0.4511.23±0.45對照組33128.67±4.13137.25±3.4910.35±0.4711.30±0.49 P值0.51510.00380.25920.5510 n

2.3兩組治療前后預測成年身高的比較 見表4。

表4　兩組治療前后預測成年身高的比較（±s）

表4　兩組治療前后預測成年身高的比較（±s）

治療前治療后觀察組32150.64±2.40158.50±3.52對照組33151.50±1.93154.72±2.78 P值0.1158＜0.001 n

3　討論

CPP是常見的兒童內分泌疾病，而CPP治療的核心是改善患兒的最終成年身高。GnRHa比天然GnRH半衰期長，對垂體中GnRH受體的親和力顯著增加，能持續作用于受體，產生HPG軸抑制作用，使HPGA分泌FH，FSH的水平降低至青春期前狀態［4～6］。激素水平下降，乳房發育等性征消退，并且有效地延緩骨齡進展，防止骨骺過早融合，有利于改善患兒的最終身高。

然而，GnRHa治療CPP在抑制性腺軸的同時亦抑制生長，骨齡進展減慢的同時生長速度亦減慢，部分患兒在治療中因生長速度過緩而不能有效改善成年身高，甚至低于開始治療時的預測成年身高［7］。有專家提出在GnRHa治療過程中聯合使用rhGH可以克服生長速度過緩，從而改善GnRHa的治療療效［8～10］。

本資料結果提示，GnRHa和rhGH聯合使用比單用GnRHa能更好的改善患者的身高以及預測成年身高。對于骨齡進展迅速，預測成年身高較遺傳靶身高有較大差距的患兒，可以考慮早期聯用rhGH，聯合給藥治療有可能縮短療程。但是，決定最終成年身高的因素有很多，并且鑒于治療時間所限，搜集的患兒病例數較少，觀察時間相對不足，無法隨訪至患兒的最終身高。期待更多相關臨床研究報道。

1 Kim EY，Lee MI.Psychosocial aspects in girls with idiopathic precocious puberty.Psychiatry Investig，2012，9（1）：25～28.

2 Chemaitilly W，Trivin C， Adan L，et al. Central Precocious Puberty：clinical and laboratory features .Clic Endocrinol，2001，54（3）： 289～294

3 Kletter.How Should We Diagnose and Monitor Central Precocious Puberty .Journal of Pediatric Endocrinology & Metabolism， 2009，21（12）：1105～1106.

4 中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組.中樞性（真性）性早熟診治指南 .中華兒科雜志，2007，45（6）：426～427.

5 Carel JC， Eugster EA， Rogol A， et al.On behalf of the members of the ESPE -LWPES GnRH Analogs Consensus Conference Group. Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children.Pediatrics，2009，123（4）： e752～e762.

6 馬華梅，杜敏聯.促性腺激素釋放激素類似物治療改善真性性早熟女孩成年身高.中華內分泌代謝雜志，2005，21（3）：240～243.

7 Wu JM，Yu J，Yang Y.Gene expression related to growth axisand gonadal axis in puberty rats.Zhong Xi Yi Jie He XueBao，2003，1（1）：35～38.

8 Magon N.Gonadotropin releasing hormone agonists： Expanding vistas. Indian J Endocrinol Metab，2011，15（4）：261～7.

9 Saggese G，Pasquino AM，Bertelloni S，et al.Effect of combined treatment with gonadotropin releasing hormone analogue and growth hormone in patients with central precocious puberty who had subnormal growth velocity and impaired 23 height prognosis.Acta Paediatr，Issue published，1995，84（3）：299～304.

10 Pucarelli I，Segni M，Ortore M， et al.Effects of combined gonadotroPinreleasing hormone agonist and growth hormone therapy on adult height in precocious puberty： a further contribution.Pediatr Endocrinol Metab，2003，16（7）：1005～1010.

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