西格列汀聯合精蛋白鋅重組人胰島素治療2型糖尿病的療效觀察

章憲忠　陳軒芹　沈建國

西格列汀聯合精蛋白鋅重組人胰島素治療2型糖尿病的療效觀察

章憲忠陳軒芹沈建國

目的 觀察西格列汀聯合精蛋白鋅重組人胰島素治療2型糖尿病的療效。方法 60例使用精蛋白鋅重組人胰島素混合注射液優泌林70/30治療＞3個月，胰島素總量＞30U/d，且糖化血紅蛋白≥8.0%的2型糖尿病患者，隨機分為觀察組和對照組，觀察組加用西格列汀片100mg，1次/d，對照組加用二甲雙胍片0.5g，2次/d治療，療程均為12周，比較治療前后空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素敏感性、胰島素分泌指數（HOMA-β）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、每日胰島素總量變化及低血糖發生情況。結果 治療12周后，觀察組及對照組FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-IR均有下降，HOMA-β升高，與對照組比較，觀察組FPG［（6.8±0.8）mmol/L vs（7.1±0.5）mmol/L］、2hPG［（8.1±0.8）mmol/L VS（8.9±3.1）mmol/L］、HbA1c［（6.4±0.8）%vs（6.6±0.7）%］、HOMA-IR（2.6±0.6 vs 2.9±0.5）下降更顯著（P＜0.05），HOMA-β升高優于對照組（5.8±0.4）vs（4.8±0.4），（P＜0.05）。對照組治療前后每日胰島素總量無明顯變化，觀察組在治療后每日胰島素總量明顯減少［（28.3±2.6）vs（34.6±3.4），（P＜0.05）］，兩組在低血糖發生頻次上差異無統計學意義（P＞0.05）。結論 對于胰島素治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，加用西格列汀治療，可有效控制血糖，降低糖化血紅蛋白，減少胰島素使用劑量，并且不增加低血糖發生風險，西格列汀聯合胰島素治療是一種安全有效的治療方法。

西格列汀 精蛋白鋅重組人胰島素 2型糖尿病

隨著糖尿病病程的進展，絕大多數2型糖尿病患者需使用胰島素治療控制血糖，由于2型糖尿病患者大多存在胰島素抵抗，雖經胰島素治療后血糖仍然可能控制不佳，本資料觀察該類患者精蛋白鋅重組人胰島素混合注射液（優泌林70/30）加用西格列汀后的療效，提供該類患者新的治療途徑。

1　臨床資料

1.1一般資料 選擇2012年6月至2013年12月浙江省新昌縣人民醫院門診及住院收治使用精蛋白鋅重組人胰島素混合注射液（優泌林70/30）治療，每日胰島素總量＞30U，HbA1c≥8.0%的2型糖尿病患者60例，排除嚴重糖尿病急慢性并發癥，心、肝、腎功能不全及腫瘤患者，按照隨機數字表簡單隨機化分組，分為兩組，每組30例。觀察組男15例，女15例；平均年齡（50±9.5）歲。對照組男15例，女15例；平均年齡（51±10.1）歲。兩組在年齡、性別、身體質量指數（BMI）、病程、血壓、血脂比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2治療方法 所有分組患者繼續精蛋白鋅重組人胰島素混合注射液優泌林70/30治療，均給予飲食控制及適當運動，觀察組加用磷酸西格列汀片（默沙東公司）100mg，1次/d，口服；對照組加用二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司）0.5g，2次/d，口服，療程均為12周，期間監測血糖變化，調整胰島素劑量，記錄治療過程中低血糖不良事件發生情況。

1.3觀察指標 比較治療前后兩組患者空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、胰島素分泌指數（HOMA-β）、胰島素抵抗指數（HOMA-IR）、每日胰島素總量變化、低血糖發生頻次，（低血糖標準：血糖＜3.9mmol/L，伴或不伴有心慌、大汗、手抖等低血糖癥狀，嚴重低血糖標準：血糖＜2.8mmol/L，并伴有心慌、大汗、手抖等低血糖癥狀；治療目標血糖：FPG＜7.0mmol/L，2hPG＜10.0mmol/L，目標糖化血紅蛋白：HbA1c＜7.0%）。

1.4統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件。計量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1兩組治療前后FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-β、HOMA-IR、胰島素總量比較 見表1。

表1　治療前后兩組FPG、2hPG、HbA1c、HOMA-β、HOMA-IR、胰島素總量比較（x±s）

2.2兩組低血糖發生頻次比較 由于治療期間嚴密監測血糖及調整胰島素劑量，兩組均未見嚴重低血糖反應，對照組低血糖反應5人次，觀察組低血糖反應3人次，與治療前比較，低血糖發生頻次兩組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3　討論

西格列汀作為二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，可抑制β細胞凋亡，促進β細胞新生，增加2型糖尿病患者β細胞數量，明顯降低患者血糖，可以抑制二肽基肽酶，使胰高糖素樣肽-1（GLP-1）作用時間延長，而GLP-1在葡萄糖依賴性方式促胰島素分泌調節血糖穩態的同時，還可以促進β細胞增殖，改善β細胞功能［1］，Vilsboll等［2］進行了胰島素與西格列汀聯合用藥的多中心、雙盲、隨機對照試驗，結果顯示24周時西格列汀組和對照組相比空腹血糖和HbAlc水平明顯下降；和安慰劑對照組的不良反應和嚴重不良反應發生幾率相似。James等［3］研究結果顯示，使用DPP-4抑制劑西格列汀治療10周，能顯著增加胰島β細胞數量，使β細胞與α細胞的比例恢復正常，從而增加葡萄糖依賴的胰島素分泌，抑制不適當的胰高糖素分泌，使血糖控制達標。

本資料結果顯示，對于使用胰島素治療但血糖控制差的2型糖尿病患者，加用二甲雙胍及西格列汀治療均可使FPG、2hPG下降，但相對于聯合二甲雙胍治療組，西格列汀組治療12周后，FPG、2hPG下降更明顯，結果與相關研究一致［4～6］。其機制可能是西格列汀通過抑制二肽基肽酶，延緩GLP-1失活，而進餐后GLP-1增加胰島素分泌占餐后胰島素分泌的50%～70%，因此，加用西格列汀后，更有效的降低餐后血糖水平。二甲雙胍及西格列汀同時具有減少肝糖輸出功能，均能控制空腹血糖水平，但本資料提示聯合使用西格列汀較二甲雙胍對空腹血糖控制更理想，同時，由于空腹及2hPG下降更顯著，聯用西格列汀組中，HbA1c下降幅度優于聯用二甲雙胍組，且在觀察組自身治療前后對照中亦有顯著改善，說明西格列汀聯合胰島素治療，可以有效控制血糖，并降低HbAlc水平，提高治療達標率。

Riche等［7］的薈萃分析表明，與安慰劑組相比，西格列汀可明顯改善穩態模式、評估法胰島素分泌指數（HOMA-B），并且能顯著降低胰島素原/胰島素比值（PI/IR）水平。凌雪梅［8］在關于沙格列汀的meta分析中亦指出使用沙格列汀治療后，可有效改善Homa-β指數和Homa-IR指數，對2型糖尿病患者β細胞功能恢復起到一定促進作用。本資料中，在胰島素使用總量比較上，聯用西格列汀組在治療12周后，胰島素總量明顯下降，且HOMA-IR較治療前降低，HOMA-β升高，相對于聯用二甲雙胍組，及自身治療前后對照，差異均有統計學意義（P＜0.05），而在對照組中，加用二甲雙胍治療后，胰島素總量有所下降，但同組治療前后比較差異無統計學意義（P＞0.05），且HOMA-IR、HOMA-β在治療前后比較亦無統計學意義（P＞0.05），但在對照組中，HOMA-IR有一定下降趨勢，這可能與本資料觀察時間不長有關，延長觀察時間后，對照組HOMA-IR、HOMA-β是否能改善，有待今后進一步觀察證實。胰島素治療血糖控制差的2型糖尿病患者中，加用西格列汀，可以促進胰腺β細胞功能得到恢復，減輕胰島素抵抗，減少胰島素用量，這與國內研究報道的西格列汀可以增強胰島素敏感性的結果相一致［5］。

在低血糖發生風險方面，本資料結果顯示，觀察組在降低空腹及2hPG的前提下，并未顯著增加低血糖的發生，兩組低血糖發生頻次在治療前后差異并無統計學意義（P＞0.05），這可能與入組前，選取患者本身胰島素使用劑量已較大，在治療期間，監測血糖較嚴密，以及在胰島素控制血糖滴定過程中相對較謹慎有關。

總之，西格列汀作為基于腸促胰素治療2型糖尿病的新藥，聯合胰島素使用，可開辟新的控制血糖途徑、有效控制血糖、促進HbA1c達標同時，還促進胰腺β細胞功能恢復，增強胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，并且不增加低血糖發生風險，適合在臨床推廣應用。

1 張儒雅，陸菊明.DPP-4抑制劑在2型糖尿病治療中的應用.中華內分泌代謝雜志，2011，27（1）：增錄1a1～1a4.

2 Vilsboll T， Rosenstock J， Yki- JarvinenH， et al. Efficacy and safety of sitagliptin when added to insulin therapy in patient s with type 2 diabetes Diabet es.Diabetes，Obesity Metabolism， 2010， 12（2）： 167.

3 James M U， John Woods， Yun Ping Zhou， et al . Chronic inhibition of dipeptidylpept idase- 4 with a Sitagliptin analog preserves Pancreatic β-cell mass and function in a rodent model of type 2 diabetes. Diabetes，2006， 55： 1695.

4 Hong ES，Khang AR，Yoon JW，et al. Comparison between sitagliptin as add-on therapy to insulin and insulin dose-increase therapy in uncontrolled Korean type 2 diabetes：CSI study. Diabetes Obes Metab，2012， 14（9）：795～802.

5 Shimoda S， Iwashita S， Ichimori S，et al.Efficacy and safety of sitagliptin as add-on therapy on glycemic control and blood glucose fluctuation in Japanese type 2 diabetes subjects ongoing with multiple daily insulin injections therapy. Endocr J. ，2013，60（10）：1207～1214.

6 Takai M， Ishikawa M， Maeda H.， et al. Safety and efficacy of adding sitagliptin to insulin in patients with type 2 diabetes： the ASSIST-K study.Diabetes Res Clin Pract， 2014 ，103（3）：e30～33.

7 Riche DM，East HE，Riche KD. Impact of sitagliptin on markers of betacell function： a meta-analysis. Am J Med Sci，2009，337（5）：321～318.

8 凌雪梅，楊春霞. 沙格列汀改善2型糖尿病患者β細胞功能的Meta分析. 中國循證醫學雜志，2013，13（4）：436～440.

Objective To observe the efficacy of Sitagliptin combined with insulin on type 2 diabetes mellitus. Methods Sixty patients were randomly divided into observation group and control group，all of them with the HbA1c higher than 8.0%，and received the treatment of mixed protamine zinc recombinant human insulin more than 30U per day for at least 3 months，the patients in observation group received 100mg Sitagliptin per day，and in control group received 500mg metformin 2 times a day，meantime，all the groups continue mixed protamine zinc recombinant human insulin . After 12 weeks，we detected and analyzed the levers of fast plasma glucose（FPG），2 hour postprandial glucose（2hPG），HbA1c，β-cell function index（HOMA-β），insulin resistance index（HOMA-IR），the dose of insulin and the incidences rate of hypoglycemia. Results the levers of FPG，2hPG，HbA1c，HOMA-IR，were decreased and HOMA-β was increased after treatment in 2 groups. Compared with control group，the levers of FPG（6.8±0.8mmol/L vs 7.1±0.5mmol/L）、2hPG（8.1±0.8mmol/L vs 8.9±3.1mmol/L），HbA1c6.4±0.8% vs 6.6±0.7%），HOMA-IR（2.6±0.6 vs. 2.9±0.5）were decreased more significantly in observation group（P＜0.05），and the HOMA-β was better（5.8±0.4 vs 4.8±0.4 P＜0.05）. the dosage of insulin in observation group was signifi cantly decreased（28.3±2.6 vs 34.6±3.4 P＜0.05），and no serious of hypoglycemia was observed in 2 groups. Conclusions Sitagliptin can be given to the type 2 diabetes patients suffering from large dose of insulin without a satisfactory control of blood glucose.It can help these patients control sugar more effectively，reduce HbA1c，decrease insulin doses，and do not increase the risk of hypoglycemia，making the treatment of Sitagliptin combined with insulin a safe and effective method.

Sitagliptin Insulin Type 2 diabetes mellitus

312500 浙江省新昌縣人民醫院內分泌科（章憲忠 陳軒芹）310003浙江大學醫學院附屬第一醫院內分泌科（沈建國）