化療聯(lián)合小劑量IL-2治療初發(fā)急性髓系白血病療效分析

朱貴華　李秀梅　莊萬傳★　江亞軍　何耀　柴星星

化療聯(lián)合小劑量IL-2治療初發(fā)急性髓系白血病療效分析

朱貴華李秀梅莊萬傳★江亞軍何耀柴星星

目的 觀察化療聯(lián)合小劑量白介素-2（IL-2）治療初發(fā)急性髓系白血病（AML）的近期療效及安全性。方法 將58例AML患者隨機(jī)分為觀察組（29例）和對(duì)照組（29例）。對(duì)照組單純采用化療，觀察組在化療基礎(chǔ)上加用IL-2 100萬IU/d，14d為1個(gè)療程，2個(gè)療程后評(píng)價(jià)療效及不良反應(yīng)。 結(jié)果 患者對(duì)IL-2耐受性良好，觀察組完全緩解（CR）率、達(dá)CR所需時(shí)間與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［62.1% vs 58.6%，（18.5±5.2）d vs（19.2±4.3）d，P＞0.05］；觀察組Ⅲ、Ⅳ級(jí)血液學(xué)毒性及感染的發(fā)生率均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 化療聯(lián)合小劑量IL-2治療初治急性髓系白血病不能提高CR，但I(xiàn)L-2可降低感染風(fēng)險(xiǎn)，減輕血液學(xué)毒性。

化療 白介素-2 急性髓系白血病

急性髓系白血病（acute myelocytic leukemia，AML）是一類起源于造血干細(xì)胞的惡性克隆性疾病，占全部急性白血病的70%左右，其發(fā)病率隨著年齡的增加而上升。近20年來，聯(lián)合化療、誘導(dǎo)分化治療、分子靶向治療、造血干細(xì)胞移植等多種治療方法的應(yīng)用使AML患者的緩解率以及生存率均有明顯上升，約30%的AML患者可以治愈。為提高AML緩解率、減輕治療相關(guān)毒副作用，本文探討了化療聯(lián)合小劑量IL-2治療初發(fā)AML患者的近期療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 58例病例均來自本院血液科2010年1月至2013年6月確診為AML的初發(fā)患者，所有患者經(jīng)過形態(tài)學(xué)及免疫表型檢測(cè)，確診為急性髓系白血病，并排除急性早幼粒細(xì)胞白血病，診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》［1］。其他入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡18～60歲。（2）重要器官功能無失代償。（3）無中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有骨髓增生異常綜合征病史。（2）繼發(fā)性白血病。（3）混合細(xì)胞白血病。隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組。觀察組29例，男17例，女12例；年齡19～58歲，中位年齡43歲。其中Ml 4例、M2 10例、M4 7例、M5 7例、M6 1例。對(duì)照組29例，男16例，女13例；年齡18～59歲，中位年齡41歲。其中M1 3例、M2 12例、M4 6例、M5 8例。兩組間性別、年齡、白血病類型比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2治療方法 觀察組采用化療誘導(dǎo)緩解加IL-2輔助治療，化療方案為DA〔柔紅霉素45mg/（m2·d），連用3d；阿糖胞苷100mg/（m2·d），連用7d〕或HA〔高三尖杉酯堿2mg/（m2·d），連用7d；阿糖胞苷100 mg/（m2·d），連用7d〕方案。對(duì)照組單用化療，化療方案與觀察組相同。觀察組在選用上述化療方案的同時(shí)予IL-2注射液100萬IU加入0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注，1次/d，每個(gè)療程連用14d，2個(gè)療程之后評(píng)價(jià)療效。化療過程中給予積極對(duì)癥支持治療：常規(guī)應(yīng)用止吐、保護(hù)臟器、營(yíng)養(yǎng)支持等藥物；每周復(fù)查血象≥2次，根據(jù)白細(xì)胞下降程度決定是否使用粒或粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子并采取各種預(yù)防感染措施。化療前后定期監(jiān)測(cè)肝腎功能、電解質(zhì)、血糖。若血紅蛋白＜60g/L或血小板＜20×109/L，給予成分輸血；感染時(shí)應(yīng)用廣譜抗生素并積極尋找感染源和致病菌等，指導(dǎo)合理應(yīng)用抗生素。

1.3觀察指標(biāo)及療效評(píng)定 觀察用藥前后臨床癥狀、體征、外周血象、骨髓象、心電圖、心肌酶譜、肝腎功能等，不良反應(yīng)主要觀察與IL-2治療相關(guān)的反應(yīng)，包括畏寒、發(fā)熱、寒戰(zhàn)等；非血液學(xué)毒性主要觀察兩組的感染性事件。根據(jù)文獻(xiàn)［1］將療效分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、未緩解（NR）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1療效 觀察組29例，CR 18例（62.1%），PR 8例（27.6%），未緩解3例（其中死亡2例，1例死于肺部感染，l例死于顱內(nèi)出血）。對(duì)照組29例，CR 17例（58.6%），PR 10例（34.5%），未緩解2例（其中死亡1例，死于多臟器功能衰竭）。兩組CR率、達(dá)緩解所需時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1　兩組臨床緩解情況及達(dá)CR時(shí)間比較［n（%）］

2.2不良反應(yīng) 兩組惡心、嘔吐、納差、乏力、心肌酶變化及其他不良反應(yīng)基本相似。觀察組在靜脈滴注IL-2第1，2天出現(xiàn)畏寒4例（13.8%）、寒戰(zhàn)2例（6.9%）和發(fā)熱3例（10.3%），經(jīng)地塞米松3～5mg、鹽酸異丙嗪25mg肌注后癥狀緩解。本資料只統(tǒng)計(jì)Ⅲ、Ⅳ級(jí)毒性的發(fā)生情況，血液學(xué)毒性事件及感染的發(fā)生情況按次/人計(jì)算，觀察組均顯著低于對(duì)照組（P均＜0.05），見表2。化療前兩組感染率無明顯差別，見表3。

表2　兩組血液學(xué)毒性及感染事件發(fā)生情況［次（次/人）］

表3　化療前兩組感染率比較

2.3感染部位及菌群分布 115例次感染中有62例次為呼吸道感染，占53.9%；敗血癥22例次，占19.1%；胃腸道感染17例次，占14.8%；泌尿道、皮膚軟組織、口腔黏膜等其它感染14例次，占12.2%。有98例次（85.2%）送病原學(xué)檢查，標(biāo)本類型包括痰液、血液、尿液、糞便、分泌物等，共檢出病原菌62株，其中革蘭陰性菌38株，占61.3%；主要是大腸埃希菌（10株）、肺炎克雷伯菌（9株）、銅綠假單胞菌（8株）和奇異變形桿菌、陰溝腸桿菌等腸桿菌科細(xì)菌。革蘭陽性球菌15株，占24.2%，主要是表皮葡萄球菌（6株）和金黃色葡萄球菌（4株）。真菌9株，占14.5%。

3　討論

隨著AML相關(guān)研究的不斷深入，目前研究重點(diǎn)已經(jīng)轉(zhuǎn)移至細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)診斷與預(yù)后分析、靶向治療和個(gè)體化治療相結(jié)合的時(shí)代［2～4］。迄今誘導(dǎo)治療仍為臨床治療AML采用的標(biāo)準(zhǔn)方式，標(biāo)準(zhǔn)劑量DA誘導(dǎo)方案和大劑量強(qiáng)烈化療已使＜60歲的AML患者預(yù)后明顯改善，DA方案可使50%～60%的患者達(dá)到CR［5］。HA方案和DA方案是國(guó)內(nèi)治療AML的標(biāo)準(zhǔn)方案，臨床資料顯示DA和HA方案的療效差異無顯著性［6］。然而化療存在一定風(fēng)險(xiǎn)，毒副作用較大，治療過程中患者痛苦大，采用有效的輔助治療可減少化療毒副作用，改善患者的生存質(zhì)量。

IL-2是一種具有多種生物學(xué)活性的細(xì)胞因子，對(duì)免疫效應(yīng)細(xì)胞具有廣泛的調(diào)節(jié)作用，誘導(dǎo)體內(nèi)與其相關(guān)的細(xì)胞因子分泌，以增強(qiáng)其抗腫瘤作用及間接發(fā)揮雙向造血調(diào)控作用［7］，IL-2能促進(jìn)NK/T細(xì)胞的增殖與分化，增強(qiáng)其殺傷性，激活及增強(qiáng)巨噬細(xì)胞功能，在機(jī)體的抗腫瘤免疫中起到重要作用［8］。重組IL-2能使循環(huán)血液中表達(dá)IL-2受體的淋巴細(xì)胞及表達(dá)CD3，CD56的自然殺傷細(xì)胞（NK細(xì)胞）數(shù)量增加，NK細(xì)胞及淋巴因子激活的殺傷細(xì)胞（LAK細(xì)胞）活力增加，通過MHC-非限制方式溶解許多體內(nèi)、體外的腫瘤細(xì)胞；誘導(dǎo)T細(xì)胞分泌干擾素和腫瘤壞死因子，從而增加抗白血病作用［9］。本資料比較了化療聯(lián)合小劑量IL-2和單用化療治療初發(fā)AML患者的近期療效及安全性。結(jié)果顯示，兩組CR率、達(dá)CR時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明化療聯(lián)合小劑量IL-2治療初發(fā)AML患者不能提高CR率和縮短達(dá)CR時(shí)間。在應(yīng)用IL-2治療過程中所引起的不良反應(yīng)主要為發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)，觀察組共9例患者在靜脈滴注IL-2第1，2天出現(xiàn)上述癥狀，對(duì)癥治療即緩解。全部患者均能耐受，未出現(xiàn)心、肝、肺、腎功能受損等嚴(yán)重毒副作用事件。觀察組患者感染發(fā)生率及Ⅲ、Ⅳ級(jí)血液學(xué)毒性事件均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明采用小劑量IL-2對(duì)于降低初發(fā)AML患者的感染幾率、減輕血液學(xué)毒性有較好的輔助作用，與既往相關(guān)研究［10］相比，降低了IL-2的治療劑量和不良反應(yīng)，改善了患者生存質(zhì)量。

綜上所述，應(yīng)用化療聯(lián)合小劑量IL-2治療初發(fā)AML患者，雖不能提高CR率，但可降低感染風(fēng)險(xiǎn)、減輕血液學(xué)毒性，是AML誘導(dǎo)緩解階段安全、有效的輔助用藥，值得臨床推廣應(yīng)用。

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Objective To observe the efficacy and safety of chemotherapy in combination with low-dose interleukin-2 in the treatment of newly diagnosed acute myeloid leukemia，AML. Methods Fifty-eight patients with AML were randomly divided into observation group and control group. The control group was treated only with chemotherapy，the observation group was given chemotherapy based on injection of interleukin-2 1，000，000IU，14 days for a course of treatment，evaluated the effi cacy and adverse reactions after 2 cycles. Results IL-2 was well tolerated by the patients. The difference between the two groups in complete remission（CR）rate（62.1% vs 58.6%）and the time acquire to CR ［（18.5±5.2）d vs（19.2±4.3）d，P＞0.05］ was not significant； the incidences of hematological toxicities of grade Ⅲ and grade Ⅳ，and infections were signifi cantly lower in the observation group. The difference was statistically signifi cant（P＜0.05）. Conclusion Chemotherapy in combination with low-dose interleukin-2 can not increase CR rate in the treatment of AML，but IL-2 can reduce the risk of infection，reducing the hematologic toxicities.

chemotherapy Interleukin-2 acute myelocytic leukemia，AML

222023江蘇省連云港市第二人民醫(yī)院血液科