術前預防性膀胱灌注治療非肌層浸潤性膀胱癌的療效分析

張文 呂建陽 劉殿剛 陳林 王玉林

膀胱腫瘤是泌尿外科常見腫瘤，以非肌層浸潤性膀胱癌(nonmuscle-invasive bladder cancer)或稱表淺性尿路上皮細胞癌(superficial bladder cancer)最為多見，占初發膀胱腫瘤的75% ～80%，術后1年內復發率可高達20% ～70%［1，2］。經尿道膀胱腫瘤電切術(transurethral resection of bladder tumor，TUR-BT)結合術后膀胱內灌注化療藥物為非肌層浸潤性膀胱癌的主要治療方案［3］。研究發現膀胱灌注吡柔比星(pirarubicin，THP)可減少TUR-BT后復發［4］，而各家醫院采用的膀胱灌注方法不盡相同。國內外研究多采取術后2周內開始灌注。考慮術前膀胱內灌注化療藥物可直接作用于腫瘤及脫落細胞，藥物有更好的作用時機。我們對收治的65例TUR-BT的非肌層浸潤性膀胱癌患者(術后據病理結果確診)，隨機分為2個組，分別采用電切術前開始膀胱灌注吡柔比星30例和術后常規灌注方式35例治療非肌層浸潤性膀胱癌，隨訪比較2組患者腫瘤復發率及不良反應發生率的情況，探討術前開始膀胱灌注吡柔比星的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年2月至2012年9月北京豐臺醫院和北京市第六醫院收治的65例患者，均為非肌層浸潤性膀胱癌(Ta和T1;術后病理均符合膀胱尿路上皮細胞癌診斷)，男55例，女10例;年齡47～90歲，平均年齡62.34歲;單發腫瘤60例，多發腫瘤5例;腫瘤直徑均小于3 cm。65例隨機分為術前組30例，常規組35例。2組T分期、分級及腫瘤數量，差異無統計學差異意義(P＜0.05)。見表1。

表1 2組患者腫瘤病理特點 例

1.2 治療方法 2組患者均在連續硬膜外麻醉下行TUR-BT術，膀胱灌注液為5%甘露醇。術前組于麻醉后立即將TPH 30 mg，稀釋于注射用水30 ml。消毒陰莖、陰囊，鋪無菌巾，放置F12號尿管，放空尿液，注入TPH溶液，注射用水10 ml沖洗尿管后拔除尿管。再擺截石體位，術者刷手、穿手術衣，常規消毒、鋪無菌巾，連接、調試電切及攝像設備，準備5%甘露醇用于術中膀胱沖洗。術前準備時間近30 min。TPH溶液保留于膀胱內30 min后放置電切鏡，經套筒排出吡柔比星溶液，注意保護患者陰莖、陰囊皮膚，避免灼傷，再用膀胱沖洗液沖洗膀胱。然后行TUR-BT術，術中電切膀胱腫瘤深至肌層，邊切邊止血，周邊2 cm黏膜亦切除。電切腫瘤基底部肌層組織單獨送病理檢查，如侵及肌層則該病例排除出組。電切過程中減慢沖洗速度，保持膀胱未充盈狀態，避免膀胱穿孔。術后應用THP 30 mg膀胱灌注，每周1次共8周，每次膀胱灌注前減少飲水，防止較多尿液稀釋藥物，灌注過程保證嚴格消毒，避免醫源性感染。后每個月1次，共計10個月，總共18次。常規組于術后1周開始初次膀胱灌注吡柔比星30 mg，療程及操作過程與術前組相同。

1.3 隨訪方法 患者均于門診接受隨訪至少18個月，第1年內，每3個月復查1次，每次復查項目包括血尿常規、肝腎功能、泌尿系統超聲及膀胱鏡檢查，1年后每6個月復查1次。如膀胱鏡檢查中發現可疑病變，立即行活檢以確定有無腫瘤復發。并記錄患者治療過程中的各種不良反應，如下尿路刺激癥狀及肉眼血尿發生率。

1.4 統計學分析 應用SPSS 20.0統計軟件，計數資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組復發率比較 術前組和常規組隨訪18個月后總復發率分別為20.00%、42.85%，術前組明顯低于常規組，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 2組患者隨訪不同時間段復發率比較 例(%)

2.2 2組不良反應比較 術前組與常規組部分患者灌注化療藥物后，出現下尿路刺激癥狀、肉眼血尿等不良反應，2組總不良反應率分別為26.66%、28.57%，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 2組患者中發生不良反應比較 例

3 討論

膀胱癌是泌尿外科中最常見的腫瘤之一，嚴重威脅患者的生存及生活質量，近年來發生率又有逐步提高的趨勢。膀胱尿路上皮癌中70%～80%為非肌層浸潤性膀胱癌［5］。隨著社會經濟、科學水平的提高，醫學檢查手段的豐富，更多的早期膀胱腫瘤患者有機會被及時診斷。經尿道膀胱腫瘤電切術(TUR-BT)在我國廣泛開展已近30年，其成熟可靠性已經得到醫學界的認可，從而使許多患者有機會保留膀胱，提高了生活質量，減少了手術創傷。但腫瘤復發會繼續威脅患者的健康，據統計數據顯示非肌層浸潤性膀胱癌術后復發率可高達50%～70%，且多發生于術后的前2年內［5］。膀胱癌復發與膀胱腫瘤的分期、分級以及手術操作和患者體質等因素有關，腫瘤近期復發的主要原因考慮為殘留瘤組織及膀胱腔內脫落的腫瘤細胞種植因素。30%～40%的膀胱腫瘤復發病例惡性程度增加或浸潤能力增強［6，7］。手術結合術后膀胱灌注化療藥物的方法可以預防或延遲腫瘤的復發及進展，這已是臨床上治療非肌層浸潤性膀胱癌的常規方法［8］，但對膀胱灌注化療藥物的最佳方案及灌注的最佳時機尚無統一認識。國內大多數醫院在術后1～2周才開始膀胱灌注化療藥物，這就可能使脫落腫瘤細胞有了定植機會。如果在術后即刻膀胱灌注，藥物則有可能通過創面血管進入血液而增加副作用［9］。為不斷提高膀胱灌注化療的效果及安全性，國內學者設計并使用了多種膀胱灌注化療方案。

膀胱灌注化療藥物的目的在于消滅殘余瘤細胞以及手術所致的局部腫瘤細胞種植，避免或延緩腫瘤復發，延長膀胱無瘤生存期［3］。臨床研究也已證實，采用化療藥物或免疫抑制劑定期膀胱內灌注能有效預防淺表性膀胱癌術后復發［8］，是非肌層浸潤膀胱癌術后最有效的輔助療法［7］。但對于行膀胱灌注化療藥物的合理時機掌握，臨床上尚缺乏統一意見。膀胱癌診斷治療指南也僅推薦術后盡快膀胱灌注化療藥物。而2年以上的膀胱腫瘤復發病例考慮與腫瘤殘留或種植無關，未納入本次研究。

制定化療藥物的合理劑量和用藥方案，提高預防膀胱癌復發的療效，同時又盡可能減少副作用發生是臨床研究的重點。術前行THP膀胱灌注化療可以殺滅膀胱腔內的脫落腫瘤細胞，并對腫瘤表面的癌細胞有一定的滅活作用。而術中瘤體的切緣細胞則因電切環的高溫作用失活，從而有效減少了電切過程中脫落腫瘤細胞種植的機會。術前膀胱灌注在麻醉后進行，屬于無痛膀胱灌注，減少了患者經受導尿操作的痛苦。并可避免部分患者因膀胱刺激癥狀嚴重不能保證灌注時保留藥物的時間。減少了術后即刻膀胱灌注藥物時藥物通過創面血管進入血液而引起全身副作用的風險。同時也減少了手術后1～2周常規膀胱灌注時脫落在膀胱腔內的腫瘤細胞已經種植的風險。雖然藥物灌注時間需要30 min，但是流程設計時充分利用了擺體位、刷手、消毒、鋪巾、連接設備等準備工作的時間，并未明顯延長麻醉時間。

THP是一種新型蒽環類抗腫瘤抗生素，分子量664，是在阿霉素氨基糖的4位上加上四氫吡喃的半合成蒽環類抗生素，這一結構的改變促使其抗癌活性提高，目前THP已在臨床上得到廣泛應用。抑制腫瘤細胞生長和誘導細胞凋亡是THP的作用機制之一，其在體內直接嵌入DNA雙鏈間及抑制DNA聚合酶，阻礙DNA復制及轉錄，在G2其終止細胞分裂，最終導致腫瘤細胞死亡，是膀胱灌注的理想選擇［10］。而近期研究也發現單劑量THP也能預防上尿路上皮癌術后的膀胱種植［11］。這些研究結果為THP作為一種較為理想的藥物用于淺表性膀胱癌術后灌注治療提供了理論依據。有研究發現非肌層浸潤性膀胱癌TUR-BT術后1年內復發同術中腫瘤細胞播散有關［12］，我們采用TUR-BT術前30 min應用THP 30 mg+注射用水30 ml進行初次膀胱灌注化療，并與常規膀胱灌注組對比，發現:術前開始膀胱灌注吡柔比星組和常規灌注吡柔比星組隨訪18個月后總復發率分別為20.00%、42.85%，術前灌注組明顯低于常規組，差異有統計學意義(P＜0.05)。考慮原因可能是術前化療藥物作用于腫瘤組織及脫落腫瘤細胞。而電切手術操作會大量產生脫落腫瘤細胞，術前灌注會損傷腫瘤表面容易脫落的細胞，減少了術中種植機會，術前麻醉后灌注化療藥物作用時間充分，患者有很好的耐受性。

本組患者膀胱灌注吡柔比星后再行TUR-BT時觀察膀胱黏膜并無明顯充血，辨認腫瘤組織結構清晰，未明顯增加手術操作的難度。排空膀胱時要保護患者皮膚勿受化療藥物污染，以免化學灼傷，開始手術前用甘露醇進一步沖洗膀胱。手術者也應注意自我防護，防止吡柔比星對術者及環境的影響。

目前在我國各級醫院，電切術后膀胱灌注THP在臨床上已經廣泛應用于非肌層浸潤性膀胱癌的治療，預防膀胱癌術后復發有效，其安全性得到了臨床醫師的認可。本組病例顯示術前膀胱灌注THP其總不良反應率為26.66%，與常規組總不良反應率28.57%相比無明顯差異，無因嚴重的下尿路刺激癥狀或頑固血尿導致患者無法耐受從而中止治療的情況發生，不影響患者后期的治療。分析膀胱灌注THP引起嚴重的下尿路刺激癥狀的原因，主要是藥物的化學刺激，保留灌注液時間過長導致的化學性膀胱炎，或者是導尿操作造成的醫院性感染等原因導致。所以嚴格執行膀胱灌注的要求(膀胱灌注藥物保留不超過30 min和導尿時無菌操作)非常必要。

綜上所述，術前30 min膀胱灌注THP預防淺表性膀胱癌復發的方案可行，不良反應輕，是一種行之有效的膀胱灌注方案。

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