原發性三叉神經痛灰質體積變化的磁共振形態學研究

郭林英，朱文珍，田甜，楊時騏，覃媛媛，湯翔宇，王劍，張巨

原發性三叉神經痛灰質體積變化的磁共振形態學研究

郭林英，朱文珍*，田甜，楊時騏，覃媛媛，湯翔宇，王劍，張巨

目的 應用基于體素的形態學分析方法檢測原發性三叉神經痛患者是否存在灰質體積改變，探索中樞神經系統在其疼痛處理中的作用。材料與方法 對19例右側三叉神經痛患者和22例年齡性別匹配的正常對照進行磁共振三維T1結構像掃描(3D-T1BRAVO)，應用基于體素形態學分析(voxel-based morphometry，VBM)檢測三叉神經痛患者全腦灰質體積的變化，探索各變化的中樞神經系統腦區在疼痛處理中的作用，并分別分析其體積變化與疼痛程度及病程的相關性。結果 與正常對照組相比，病例組左側前扣帶回灰質體積明顯減少；右側額上回、右側島葉、右側殼核、雙側小腦前葉灰質體積明顯增加，左側前扣帶回體積變化與疼痛病程呈負相關性。結論 三叉神經痛患者存在中樞神經系統灰質體積變化，左側前扣帶回體積與疼痛病程呈負相關性，這些存在差異的中樞神經系統腦區在三叉神經痛患者疼痛的形成及慢性狀態的維持中可能有重要作用，提示探索三叉神經痛的中樞處理機制有益于新的治療方法的研發。

三叉神經痛；中樞神經系統；磁共振成像；基于體素形態學分析

三叉神經痛是指發生在面部三叉神經感覺支分布區域內電擊樣、刀割樣、針刺樣、撕裂樣、燒灼樣疼痛，疼痛持續數秒鐘或更久，面頰、唇部及牙齦等部位觸發點的刺激或是面部表情肌的運動、咀嚼動作等可誘發疼痛。從神經生物學的觀點來看，疼痛的機制具有異質性，可發生在外周及中樞神經系統的不同水平。磁共振3D-TOF聯合3D-FIESTA顯示三叉神經痛患者神經根部可存在血管壓迫征象[1]，而外科手術也可發現責任血管，血管減壓術使部分患者疼痛得以緩解的事實進一步支持外周機制。但必須承認，不少的一部分三叉神經痛患者未見到責任血管，并且三叉神經痛微血管減壓術并非對所有患者有效，術后疼痛復發的患者不在少數。因此，三叉神經痛疼痛的產生及維持不能僅僅用外周機制即責任血管的壓迫來解釋，因此探索中樞神經系統在其疼痛處理過程中的參與甚至主導作用至關重要。

1　材料與方法

1.1研究對象

收集華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院自2014年5月至2015年1月臨床診斷為右側三叉神經痛的患者19例(其中男性7例，平均年齡55.00歲；女性12例，平均年齡50.41歲)作為病例組，其病程在2周至10年間，見表1；年齡、性別匹配的正常志愿者22例(其中男性7例，平均年齡53.86歲；女性15例，平均年齡51.93歲)作為對照組。檢查前所有研究對象均簽署知情同意書。病例組納入標準：(1)臨床診斷為三叉神經痛；(2)右側三叉神經感覺支分布區典型的三叉神經痛癥狀；(3)所有研究對象均為右利手；(4)MRI排除橋小腦角區占位、多發性硬化等導致的繼發性三叉神經痛；(5)MRI檢查前均未進行神經血管減壓術；(6)臨床體征提示無感覺遲鈍或過敏。

1.2臨床資料

采用0～10分的口述評分法(verbal rating scale，VRS)(0分為無痛，10分為難以忍受的疼痛)記錄患者對自身疼痛程度的評分，并記錄其疼痛的時間跨度即病程，見表1。

1.3MRI檢查

所有病例及對照的掃描均在GE公司3.0 TeslaMR750上進行。采用32通道頭線圈。掃描序列為3DBRAVO-T1加權成像，其參數設置如下：TR=8.2 ms，TE=3.2 ms，TI 反轉角12。，視野大小=256 mm，166層，體素大小1 mm×1 mm× 1 mm。

表1　所有患者基本信息、病程及疼痛程度Tab. 1 Demographics disease duration and disease intensity

1.4數據處理

所有數據的預處理均運用統計參數圖(SPM8, Wellcome Department of Imaging Neuroscience, London, UK, http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm)軟件包以及它的插件包VBM8來完成。

1.4.1組織分割

按照一定的先驗模板從全腦的結構像分別提取出灰質、白質和腦脊液3種組織成分的過程，其中某個成分圖(比如灰質)的每個體素的值代表該體素為該成分(灰質)的概率，也稱為灰質濃度。該步驟采用SPM8的segment算法實現。

1.4.2空間標準化

把所研究個體的腦結構磁共振圖像配準到一個相同的立體空間，標準化數據的每個點理論上對應相同的腦結構。本研究的標準空間為MNI空間。采用VBM8中植入的DARTEL高階配準方法實現。具體為：(1)分割得到的灰質概率圖(灰質濃度圖)先仿射變換到MNI空間的SPM默認灰質模板；(2)然后采用VBM8中的DARTEL模板，把仿射變換后的灰質濃度圖進行非線性高階配準(6 階)，得到標準空間的灰質濃度圖；(3)把標準化的灰質濃度圖轉化成灰質體積圖，具體方法是用灰質濃度圖乘以標準化過程得到變形場參數(Jacobian determinant，雅克比橫列式)。如果灰質濃度乘以全部行列式參數(仿射非線性成分)稱之為絕對灰質體積。如果灰質濃度只乘以行列式的非線性成分，稱之為相對灰質體積，也就是校正了個體腦體積的灰質體積。本研究使用相對灰質體積進行隨后的分析；(4)對標準化的圖像進行重采樣，得到1.5 mm×1.5 mm×1.5 mm的相對灰質體積圖。

1.4.3平滑

利用三維高斯核和圖像進行離散卷積運算，高斯核選為各向同性的，即3個方向上的平滑度一樣。高斯卷積核的定義用半高全寬(full width at half maximum，FWHM)表示，即高斯函數高度的最大值下降為1/2時所對應的橫坐標軸的寬度。筆者使用8 mm×8 mm×8 mm 的FWHM高斯核對結構圖像進行空間平滑。

1.5統計分析

運用SPM8軟件進行雙樣本t檢驗。通過分析全腦灰質體積的組間差異，統計閾值設定為P ＜0.001(體素水平)。將存在組間差異的腦區提取出來，并觀察有統計學意義的團塊的大小、所在腦區及其坐標(MNI坐標)，并記錄相關區的信息及相關強度。考慮到年齡、性別可能會影響分析結果，在進行雙樣本t檢驗時，將年齡性別作為協變量予以控制。以雙樣本t檢驗后差異腦區為感興趣區(region of interest，ROI)，采用Pearson相關分析方法對疼痛評分分數與灰質體積變化、疾病病程與灰質體積變化進行相關性分析。

2　結果

2.1VBM結果

與正常對照組相比，三叉神經痛患者左側前扣帶回體積減小，見圖1A；右側額上回、右側島葉、右側殼核、雙側小腦前葉體積增加，見圖1B～F。

2.2相關性分析結果

左側前扣帶回體積變化與疼痛病程呈負相關，Pearson相關系數r=-0.582，P=0.014，見圖2。余左側小腦前葉(r=-0.086，P=0.726)、右側小腦前葉(r=-0.105，P=0.668)、右側額上回(r=-0.382，P=0.106)、右側島葉(r=0109，P=0.658)、右側殼核(r=0.045，P=0.085)與疼痛病程無相關性。各ROI灰質體積變化與VRS評分無相關性，具體如下：左側前扣帶回r=-0.383，P=0.106；左側小腦前葉r=0.095，P=0.700；右側小腦前葉r=0.058，P=0.812；右側額上回r=-0.032，P=0.895；右側島葉r=-0.152，P=0.534；右側殼核r=-0.315，P=0.189。

圖2　三叉神經痛患者左側前扣帶回體積減少與病程呈負相關性(P=0.014)，即病程越長，灰質體積越小Fig. 2 There is a negative correlation(P=0.014）between gray matter volume reduction of left ACC and disease duration. As disease duration extends, gray matter volume decreases.

3　討論

VBM是一種基于體素對腦結構磁共振成像自動、全面、客觀的分析技術，可以在活體腦進行精確的形態學研究，VBM通過分析腦磁共振結構像中每個體素的灰、白質體積的變化來反映相應解剖結構的差異，是評價腦部灰、白質病變的一種較好的方法，可用于腦部的形態學研究[2]。

通過VBM筆者證實了三叉神經痛患者腦區存在灰質體積改變。灰質體積減小的腦區為左側前扣帶回，灰質體積增加的腦區包括右側前額葉、右側島葉、右側殼核、雙側小腦前葉等；灰質體積變化與疼痛程度及病程的相關性分析顯示，左側前扣帶回體積變化與三叉神經痛疼痛病程呈負相關。

3.1中樞神經系統疼痛網絡

疼痛是與實存在或潛在的組織損傷或可用這類損傷描述的事件相關的一種不愉快的感覺和情緒體驗[3]。作為一種多維度的復合感覺，早期對其研究主要在感覺、情緒及評價方面[4]，而近年研究則集中在感覺的辨別(強度、位置、方式)[5]、認知(注意、預期、重新評價)[6]及情緒反應等。

疼痛網絡是參與疼痛多維度成分處理的特殊的、廣泛分散式的腦神經網絡[3,7]。該網絡中機體可由兩個系統對傷害性刺激進行處理：外部疼痛系統和內部疼痛系統。前者通過丘腦外側核傳入后部軀體感覺皮質區，參與疼痛的感覺識別方面，后者通過丘腦內側核傳入前部扣帶回、額葉及島葉皮質區，參與疼痛的情感動機評估方面[8]。中樞神經系統對疼痛的下行調節有雙向作用，即雙向中央控制。該下行調節系統一方面可抑制疼痛傳入，減輕疼痛，另一方面也會易化疼痛傳入，促成外周傷害發生后痛覺高敏狀態的維持[9]。

3.2原發性三叉神經痛患者腦內灰質體積的萎縮

筆者研究發現三叉神經痛患者左側前扣帶回體積減少。前扣帶回腦區可以促成疼痛不愉快，增加疼痛的顯著性，并參與疼痛負面情緒的調節[10]，主要針對疼痛處理網絡中的注意調節方面，是慢性疼痛進展的最重要腦區[11]。本研究還發現左側前扣帶回灰質體積變化與疼痛病程呈負相關，隨病程的延長，左側前扣帶回體積減小的程度越來越明顯。前扣帶回的萎縮可能揭示了三叉神經痛患者疼痛情感調控能力走向衰弱。

3.3原發性三叉神經痛患腦內灰質體積的重塑

三叉神經痛患者右側前額葉、右側島葉、右側殼核、雙側小腦前葉體積增加。前額葉有可能與疼痛預期減輕的產生、維持及整合有關[9]，通過疼痛認知調節的下行注意控制方面來發揮對于疼痛處理的作用[6]。它還參與疼痛的情緒調節，并在啟動鎮痛活動中發揮作用[9]，島葉與疼痛的認知、情緒、記憶方面有關[12]。此外，疼痛線索對疼痛有預示作用，個體對疼痛刺激的預期，依賴于自身對這種預示的可靠性的評估[13]，這一過程主要由島葉調節[14]。作為外部疼痛系統中傷害性刺激接收的重要部位，島葉和前額葉在三叉神經痛情感調控中扮演重要角色，其灰質體積的變化可視為慢性疼痛的一種普遍的信號。

除了感覺識別及情感動機成分，疼痛還有第3種成分，即運動成分，它在疼痛的反映中很重要[15]，運動相關腦區如小腦體積的變化可能與疼痛伴發癥狀，比如運動或急性疼痛本身引起的運動的抑制有關[12]。殼核體積的變化可能反映了伴有疼痛感知減弱的運動相關性逃離的欲望減低[16]。鑒于三叉神經痛患者會限制咀嚼等誘發疼痛的活動，其小腦及殼核體積的變化可能反映其對疼痛運動成分的處理。

Woolf 和Salter 提出了疼痛慢性化過程中的神經可塑性[17]，外周及中樞敏感性的增高引起傷害性刺激向大腦傳入的增加，可能會導致皮層適應不良性重塑[18]。一項關于原發性髖關節炎引發疼痛的研究顯示在全髖關節置換術疼痛完全緩解后，腦灰質體積變化可獲得恢復[19]。Obermann認為三叉神經痛患者VBM所得灰質結構的變化可能反映了中樞高敏感性，代表了大腦皮層神經元的可塑性適應[11]。本研究發現三叉神經痛患者腦灰質體積的增加可能反映了慢性疼痛所致中樞神經系統皮層適應性重塑，然而，關于腦灰質體積的增加是否是三叉神經痛的伴發結果還有待進一步研究。

本研究證實了中樞神經系統參與三叉神經痛的形成及慢性狀態的維持，啟示三叉神經痛的治療僅僅著眼于外周神經本身是遠遠不夠的，有必要基于疼痛網絡，深入研究機體對疼痛的中樞處理機制，研發對外周和中樞均有效的治療方式。在對本研究對象的追蹤調查中，筆者發現19例患者中有3例患者在完成MRI掃描后進行了血管減壓術，其中1例在術中發現椎動脈壓迫征象，另外2例發現無名小血管壓迫三叉神經，未來筆者將繼續追蹤所有患者的手術情況并隨訪觀察手術對腦區灰質體積變化的影響，以進一步明確三叉神經痛患者機體對疼痛的中樞處理機制。本研究仍存在不足，如患者疼痛病程時間跨度較大，可能會影響灰質體積變化及其與病程和VRS的相關性分析，未來研究需要依據病程長短進一步分組，深入研究三叉神經痛患者急性與慢性中樞機制的不同。

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Altered gray matter volume in primary trigeminal neuralgia: a voxel based morphometry MRI study

GUO Lin-ying, ZHU Wen-zhen*, TIAN Tian, YANG Shi-qi, QIN Yuan-yuan, TANG Xiang-yu, WANG Jian, ZHANG Ju

Department of Radiology, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology， Wuhan 430030， China

*Correspondence to: Zhu WZ, E-mail: zhuwenzhen@hotmail.com

8 Oct 2015, Accepted 9 Nov 2015

Objective: To detect whether there is gray matter volume (GMV) alteration and further analyze the involvement of central nervous system in pain processing in trigeminal neuralgia patients. Materials and Methods: Nineteen patients diagnosed with trigeminal neuralgia and twenty-two age-matched, sex-matched normal volunteers as controls were recruited. T1-weighted 3D BRAVO sagittal images were obtained from all subjects. Voxel based morphometry(VBM) was used to identify GMV differences between patients and normal controls. The correlation between altered GMVs and disease duration as well as altered GMVs and pain intensity were also analyzed in trigeminal neuralgia patients. Results: Compared with normal controls, patients with trigeminal neuralgia had decreased GMV in left anterior cingulate as well as increased GMVs in right superior frontal gyrus, right insula, right putamen and bilateral cerebellum. Otherwise, we found a negative correlation between pain duration and altered GMV of the left anterior cingulate which is an important region for the development and maintenance of pain in trigeminal neuralgia. Conclusion: The altered GMV in central nervous system and the negative correlation between disease duration and altered GMV of the anterior cingulate may suggest that these central brain regions are extremely important for the development and maintenance of pain in trigeminal neuralgia, which reveals that exploring the central mechanisms of pain processing in trigeminal neuralgia may benefit new therapeutic methods in the future.

Trigeminal neuralgia; Central nervous system; Magnetic resonance imaging; Voxel based morphometry

國家“十二五”科技支撐計劃項目(編號：2011BAI08B10)；國家自然科學基金項目(編號：81171308、81401389)

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院放射科， 武漢 430030

朱文珍，E-mail：zhuwenzhen@ hotmail.com

2015-10-08

R445.2；R745.1

A

10.3969/j.issn.1674-8034.2015.12.002

接受日期：2015-11-09

郭林英, 朱文珍, 田甜, 等. 原發性三叉神經痛灰質體積變化的磁共振形態學研究. 磁共振成像, 2015, 6(12): 888-892.

ACKNOWLEDGMENTS This work was part of National Program of the Ministry of Science and Technology of China during the “12th Five-Year Plan” (No. 2011BAI08B10) and National Natural Science Foundation of China (No. 81171308, 81401389）.