淺談BFS生產工藝的選擇與設計

張洪飛

淺談BFS生產工藝的選擇與設計

張洪飛

（湖南千山制藥機械股份有限公司，湖南長沙410100）

以BFS工藝的相關法規要求入手，從非最終滅菌產品與最終滅菌產品2個方面闡述了BFS生產線的工藝布局設計，并簡議了用BFS技術生產的工藝選擇。

BFS；選擇；設計；非最終滅菌產品；最終滅菌產品

0　引言

吹瓶（Blow）、灌裝（Fill）、封口（Seal）三合一無菌灌裝工藝，簡稱BFS工藝或三合一無菌灌裝工藝。在新版GMP附錄1無菌藥品中將其定義為“吹灌封技術”（以下簡稱BFS技術）。

BFS技術實質是一種無菌灌裝技術，在這一工藝過程中，塑料粒子通過高溫高壓的擠出過程達到無菌狀態，然后容器的制作、產品的灌裝、容器的封口這3種工藝過程均在機載風淋室保護下的無菌工位完成。其基本不受外界因素的干擾，具有非?？煽康臒o菌保障能力。

BFS無菌灌裝技術，以其50多年的應用歷史充分證明了它的安全性和可靠性。吹灌封技術是目前國際上公認的無菌保障能力強、生產效率高、生產成本低、節能環保的無菌灌裝技術。全球大約有2 000條BFS生產線應用于制藥、化妝品、食品包裝、醫療器械、特殊無菌產品包裝等領域的無菌產品的生產。由于BFS技術使用塑料包材，具有多種多樣的包裝形式，產品適合多種用途，并具有無菌生產、無菌使用等特殊功能，因此目前BFS無菌灌裝工藝成為了無菌藥品生產的首選工藝，在發達國家已有50%以上的大小容量注射劑是應用BFS技術生產的。同時，BFS技術也為新的無菌產品的開發提供了一個新的工藝路線和技術平臺。新版GMP實施以來，BFS無菌灌裝技術的應用在我國制藥行業也已形成高潮。

1　 BFS工藝的相關法規要求

《中華人民共和國藥品管理法》第9條：藥品生產企業必須按照國務院藥品監督管理部門依據本法制定的《藥品生產質量管理規范》組織生產。藥品監督管理部門按照規定對藥品生產企業是否符合《規范》的要求進行認證；對認證合格的企業單位，頒發認證證書。

新版GMP附錄1：

第2章“原則”第4條：無菌藥品按生產工藝可分為2類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產品；部分或全部工序采用無菌生產工藝的為非最終滅菌產品。

第5章“吹灌封技術”第17條：用于生產非最終滅菌產品的吹灌封設備自身應裝有A級空氣風淋裝置，人員著裝應當符合A/B級潔凈區的式樣，該設備至少應當安裝在C級潔凈區環境中。在靜態條件下，此環境的懸浮粒子和微生物均應當達到標準；在動態條件下，此環境的微生物應當達到標準。

用于生產最終滅菌產品的吹灌封設備至少應當安裝在D級潔凈區環境中。

最終滅菌工藝是指將完成最終密封的產品進行適當滅菌的工藝，無菌生產工藝是指在無菌環境條件下，通過無菌操作來生產無菌藥品的方法。按照規范應用BFS無菌灌裝技術，可以生產非最終滅菌和最終滅菌2種無菌產品；BFS生產線的工藝布局也可根據生產工藝要求按最終滅菌和非最終滅菌2種方案設計，但工藝布局必須符合新版GMP的要求。國產BFS設備在設計時充分考慮了設備對工藝的兼容性，完全可以適應最終滅菌和非最終滅菌2種工藝需要。在設備選購時用戶應根據生產工藝、產品特性等提出相應的URS，保證設備符合工藝要求。

2　 BFS生產線的工藝布局設計

新版GMP附錄1第5章“吹灌封技術”第18條：因吹灌封技術的特殊性，應當特別注意設備的設計和確認、在線清潔和在線滅菌的驗證及結果的重現性、設備所處的潔凈區環境、操作人員的培訓和著裝以及設備關鍵區域內的操作，包括灌裝開始前設備的無菌裝配。

新版GMP同時明確指出，吹灌封是一項先進的無菌灌裝技術，不是簡單地BFS機器的應用。在無菌工藝中“細節決定成敗，質量源于設計”，BFS技術的應用必須充分考慮工藝的特殊性，并以生產線和工藝布局的設計作為實施BFS技術的基礎。

因各企業的具體情況不同，以及對BFS技術理解上的差異和生產工藝的不同，在BFS生產線設計和工藝布局上也出現了各具特色的多樣性。從法規要求和國內外成功案例分析情況來看，BFS無菌灌裝工藝的生產線和工藝布局不能完全照搬小容量“洗、灌、封”工藝和“大容量塑瓶”生產線的工藝模式，而是要符合BFS技術的相關法規，并將BFS設備的應用同提高生產工藝的技術含量、提高生產過程中的風險控制能力、提升產品質量、節能減排等因素統籌進行考慮，不應將先進的BFS技術變為簡單的“換包材”。

2.1用BFS技術生產非最終滅菌產品的基本工藝路線

非最終滅菌產品的基本工藝路線：無菌稱量—生產線CIP/SIP—產品無菌配制—BFS無菌灌裝—貼標/印字—產品檢漏包裝。

2.1.1無菌稱量

按新版GMP第52條要求：“制劑的原輔料稱量通常應當在專門設計的稱量室內進行”。傳統的稱量間通常采用送、回風＋除塵罩的方式，原輔料稱量時產生的粉塵，會通過氣流的運動在對操作人員和物料造成污染和交叉污染的同時，對空調系統也造成無法消除的污染。

無菌稱量通常是指在一定條件下的負壓稱量間（倉）（圖1）內進行原輔料的稱量。

圖1　負壓稱量間（倉）

稱量間的A級層流單向流對人員和原輔料會起到保護作用。稱量間自帶的過濾系統，可以保證原輔料的稱量過程不會對整個空調系統造成污染。稱量間內外10%～15%的壓差，可保證稱量過程不會對相鄰的房間和區域造成污染和交叉污染。此外，負壓稱量間還可以通過設備工藝的組合，實現原輔料稱量到混合罐的密閉輸送及消毒液過濾后的分裝等保護性作業。

2.1.2無菌配料系統

在無菌工藝中，無菌保證措施通常是通過層流、密閉和正壓來實現的。傳統的配料系統由于設計和硬件上的缺陷，過分依賴操作人員的“技能”，很難保證配料過程不出差錯、不受污染。

為BFS無菌灌裝生產線配套的無菌配料系統（圖2）一般由混合罐、無菌儲罐、除菌過濾系統、在線稱重和監測系統等組成。配料系統應具有良好的密封性、耐高溫、耐高壓、無殘留、可實現CIP/SIP、全系統正壓運行等功能。工藝過程可實現在線監控，并可以同無菌稱量設施、BFS無菌灌裝設備共同組成一個完整的無菌工藝生產線，實現BFS產品的非最終滅菌。實現產品精確配制的必需配置，該系統不但可以保證產品在配制過程中的計量精確，防止調整過程造成污染，還可以對整個生產過程中的物料進行在線監測，防止產品在配料過程中出現含量超標或不足，杜絕意外進料和跑料事故的發生，實現生產過程物料平衡的在線控制；系統中的過濾器SIP壓差控制系統，不但可以保證過濾器的SIP效果，還可以防止過濾器在SIP過程中受損，延長過濾器的使用壽命，有效地預防無菌工藝過程中的風險；系統CIP/SIP后可正壓保存較長時間，正壓運行可以有效地預防污染事件的發生，也是同BFS設備“時間/壓力”灌裝法的完美匹配。

圖2　BFS無菌灌裝生產線配套的無菌配料系統

2.1.3“黑白分區”

BFS設備是具有無菌保障能力的灌裝設備，按無菌工藝要求設備應該“黑白分區”安裝。在“人員著裝應當符合A/B級潔凈區的式樣”的前提下，灌裝部分可以安裝在不低于C級的潔凈環境中。按新版GMP要求，灌裝間實施無菌管理，設備上部應加裝A級層流裝置，層流裝置應在室內取風，并同室內背景區、A級風淋室的壓差聯動；灌裝區不應設清洗設施和地漏，工器具應在移出灌裝區清洗后，無菌配料系統用潔凈的壓縮氣體作動力，實現了CIP/SIP無死角、輸液管線無殘留、系統始終處于正壓的保護下的要求；下置式磁力攪拌裝置，不但適合高溫高壓的工作環境，還可以使配料系統不受“最小配制量”的限制，尤其是在培養基模擬灌裝試驗時更能顯現出其優越的適應性；在線稱重系統是經滅菌后回到灌裝區。BFS機器的動力輔機、電器控制、上料部分安裝在一般生產區，同灌裝間密封隔離并保持20 Pa以上的壓差，產品傳輸通道一端在A級層流區，另一端在產品后處理區（普通生產區）通道內有≥30 Pa壓差的氣流保護，產品由2支不跨區域的機械手傳送到產品后處理區。產品在后處理區，用旋轉式真空檢漏機進行檢漏（塑料容器任何部位都有泄漏的可能），然后進行產品的燈檢、貼標/印字和外包裝。

2.1.4特點

BFS生產線的工藝布局按無菌工藝設計，雖然在凈化施工、設備配置、CIP/SIP、無菌工藝驗證、人員培訓等方面要求較高。然而，因BFS技術生產的產品不需最終滅菌，不但可以減少廠房建筑面積、簡化凈化區域、減少配套設備和生產操作人員，還可以大幅度地降低能耗、減少污染、降低生產成本，最大限度地發揮BFS無菌灌裝技術的優勢。同時，采用無菌工藝生產的非最終滅菌產品，不經高溫高壓處理，不會產生“新物質”，產品質量穩定，產品和塑料容器也會有較好的相容性。

2.2用BFS技術生產最終滅菌產品的工藝路線

最終滅菌產品的基本工藝路線：負壓稱量—產品配制/除菌過濾—BFS無菌灌裝—產品滅菌—產品檢漏—貼標/印字—包裝。

2.2.1工藝適用性

相對非最終滅菌產品而言，在BFS生產線上采用滅菌工藝生產最終滅菌產品，在生產環境控制、設備配置、人員培訓、工藝驗證等方面的法規要求相對比較寬松。因BFS設備無菌保障能力強，人員不需按A/B級更衣，灌裝部分最低可以安裝在D級環境中，灌裝區上方可以不加裝A級層流保護（歐盟GMP要求加裝A級層流保護），工藝過程可不進行培養基模擬灌裝驗證，灌裝間的懸浮粒子和微生物限度控制要求也比較寬松。其主要適用于大容量注射劑和產品、包材均耐熱的無菌產品的生產。

用BFS技術生產大容量注射劑，可獲得較高的產品質量。由于PE/PP都有良好的水汽阻隔性，同非PVC軟袋相比產品有很大的優越性：非PVC軟袋由6～10個部件組成，為多層復合膜，原材料品種多于10種，生產的工位較多，產品不可避免地混入“不溶性微?！?，容器內空氣容積較小，將加入的藥品混合均勻比較困難。而用BFS技術生產的容器則由同一種原料在同一無菌工位制成，產品安全性較高，吹/灌/封連續完成，很少產生“不溶性微粒”，容器內合理的空氣容積適合所有的混和程序，壁厚大于300μm，產品可獲得較長的保質期。

2.2.2“黑白分區”

新版GMP第2章“原則”第2條：無菌藥品的生產需滿足其質量和預定用途的要求，應當最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。生產人員的技能、所接受的培訓及其工作態度是達到上述目標的關鍵因素，無菌藥品的生產必須嚴格按照精心設計并經驗證的方法及規程進行，產品的無菌或其他質量特性絕不能只依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。

最終滅菌工藝在生產線和工藝布局上也要滿足無菌藥品生產工藝的需求，為了降低懸浮粒子和微生物的污染程度，BFS設備也應該“黑白分區”安裝。根據生產工藝流程，BFS灌裝機前段的設備配置基本同無菌工藝一樣，在產品的后處理階段需增加滅菌設備和相應的配套設備/工程。目前，國內BFS產品基本是采用115℃水浴滅菌（塑包材很難耐受121℃），較高的工藝溫度會導致容器變形，使藥品和塑包材的相容性出現問題。滅菌用水、柜內的滅菌溫度及升溫和降溫過程中的壓力平衡要制定安全可靠的工藝參數，進行合理有效地控制。

2.2.3特點

最終滅菌工藝生產過程能耗大、排污多，生產成本相對較高。也有觀點認為，換包材要比變工藝相對簡單，最終滅菌工藝要比無菌工藝易于控制，產品最終滅菌要比非最終滅菌安全。

3　用BFS生產的工藝選擇

因BFS技術及產品的特殊性，在選擇生產工藝時，一定要結合企業的實際情況和產品的特點來權衡利弊。

（1）最終滅菌工藝和非最終滅菌工藝所選用的包材原料不同，最終滅菌工藝要求藥品和包材都要有較好的耐熱性，包材大多首選耐熱的PP材料，藥品要耐受F0值＞8的滅菌溫度和時間。按歐盟《溶液劑型產品滅菌方法選擇的決策樹》和《滅菌/無菌工藝驗證指導原則（第2稿）》的規范，耐熱的產品不是無菌工藝即非最終滅菌產品的首選。有的塑料所以能耐受較高的滅菌溫度是因為在樹脂中添加了抗氧化劑，《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則》（征求意見稿）和《EMEA直接接觸塑料包裝材料指導原則》中對各種添加劑種類和數量做出了嚴格的限制，明確規定“添加抗氧化劑不能超過3種，總量不得超過0.3%”，添加劑是藥品和包材相容性試驗的主要障礙。然而，不耐熱的化學藥品、生化藥品、疫苗、不加防腐劑的滴眼液等則是BFS無菌灌裝技術的首選產品。目前，國內外BFS工藝選用的包裝材料大多是專為BFS工藝開發的，不添加任何添加劑，并在多國藥典或監管部門備案的PE/PP。可以說，若產品不耐熱，樹脂中不含添加劑，又有多國備案的背景，其較易通過無菌工藝審核和相容性試驗。藥包材和生產工藝的變更也易通過監管部門的審批。因此，若實施BFS技術，企業要在經營范圍中增加藥包材生產的項目、制定企業標準的包材質量標準和相應的檢測方法。

（2）雖然無菌工藝技術含量較高、工藝過程中的風險較多，但通過采用先進的BFS技術/裝備和嚴謹規范的工藝驗證，這些風險都是完全可控的。BFS生產線的智能化生產程序要比人工操作可靠得多。USP1116對BFS無菌灌裝工藝的可靠性做出了這樣的評價：“這些系統的存在已有大約30年的歷史，并且顯示出使污染率達到低于0.1%的能力，當綜合分析組合培養基灌裝數據時，Blow/Fill/Seal系統的污染率能夠達到0.001%”。

4　結語

綜上所述，在進行BFS生產線設計和工藝選擇時，要將提高企業裝備水平、生產技術進步、生產過程風險控制、產品質量提升、節能減排等因素進行統籌考慮，通過BFS技術的應用，為人類健康事業提供優質產品的同時，獲取更大的企業效益和社會效益。

2014-12-12

張洪飛（1955—），男，吉林人，高級經濟師，研究方向：制藥機械。