風險評估在新建制藥項目驗證中的應用

韓 源

（奧星制藥設備（石家莊）有限公司，河北石家莊050011）

0 引言

2010年版GMP明確提出“企業應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制，確認或驗證的范圍和程度應當經過風險評估來確定[1]”。因此，從法規角度必須在驗證過程中使用風險評估的方法，以確保藥品的質量和用藥安全、有效。ICH（人用藥品注冊技術要求國際協調會議，the International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use）Q9《質量風險管理》[2]是質量風險管理的基準指南，被世界各國的法規、指南所采用。它提出的風險評估理念、方法和工具也為驗證過程中的風險評估提供了指導。但是，指南僅是通用性的指導，并沒有對新建制藥項目的驗證中如何應用風險評估的工具進行介紹。

對于一個新建制藥項目，從需求階段、評價階段和維護階段整個驗證生命周期中何時需要進行風險評估，采用何種評估方法，是制藥生產企業的驗證管理者迫切需要知道的，也正是他們需要研究的。同時，制藥企業不僅要應用風險評估，而且要充分認識風險評估在驗證中的重要作用，它能夠幫助制藥企業找到關鍵，集中精力對關鍵因素進行驗證。

1 驗證的生命周期

驗證是實現產品質量的保證，質量風險管理方式的應用應貫穿藥品的生命周期。

對于新建項目，驗證始于系統和產品工藝的需求和設計階段，涵蓋系統和產品工藝的設計、采購、建造、確認、使用維護，直至系統和工藝的終止或退役，共包含3個階段：設計階段、評價階段和運行維護階段。

設計階段的驗證相關活動包括但不限于：用戶需求說明、系統影響性評估、GAMP（良好的自動化生產實踐指南）軟件評估、電子記錄和電子簽名評估、部件關鍵性評估、設計確認、工藝設計等。

評價階段的驗證相關活動包括但不限于：調試、安裝確認、運行確認、性能確認，工藝驗證、清潔驗證、運輸確認等。

運行維護階段的驗證相關活動主要是再驗證。

在項目的整個驗證周期中將始終采用風險評估的方法，使關鍵要素能夠得到有效控制。通常采用順序的驗證方法為：在完成各設備、系統的調試和確認工作以及相關的分析方法驗證、輔助程序驗證后，再進行清潔驗證、工藝驗證、運輸確認。

2 設計階段的風險評估活動

2.1 系統影響性評估

如何確定驗證的范圍呢？ISPE（國際制藥工程協會）在《調試和確認》基準指南中提出了系統影響評估的方法，用于判定哪些系統需要確認即驗證的范圍。它根據對產品質量的影響程度將廠房、設備、系統分為3類，即直接影響系統、間接影響系統和無影響系統[3]。

對產品質量具有直接影響的系統，除了需要遵循良好的工程質量規范（GEP）進行管理之外，還需要進行確認。間接影響系統和無影響系統只需要遵循GEP的要求進行設計、安裝和調試。

在項目建設初期，對系統的理解有限，推薦使用簡單的風險評估工具進行評估。以下為系統影響性判斷提供了一般方法，如下面7個問題中任何一個的答案為“是”，系統即為具有直接影響的系統。

（1）系統是否與產品或工藝流直接接觸？

（2）系統是否提供一種輔料，或系統是否生產（或直接接觸）某種與工藝接觸的成分、原料或溶劑？

（3）系統是否用于建立或控制生產環境中的重要或關鍵工藝參數？

（4）系統是否是一種能夠影響產品質量的過程控制系統，且沒有其他系統對其性能進行獨立的確認？

（5）系統是否用于清潔或滅菌操作？

（6）系統是否提供用于判定產品放行的數據？

（7）系統是否用于保持產品狀態，例如產品質量？

2.2 GAMP軟件分類

根據GAMP軟件分類以及部件關鍵性評估的結果，確定設備或系統確認的程度。

GAMP軟件分類僅對直接影響系統進行，因為間接影響和無影響系統對產品質量影響很低甚至沒有影響，所以不需要進行。ISPEGAMP5建立了一種分類方法，根據設備或系統的復雜性以及所需定制或配置的程度將設備或系統的控制系統分成第3、4、5類[4]。下面提供了軟件分類的原則：

（1）第3類——不可配置產品：帶有現成或標準軟件包的不可配置型設備或系統。這種軟件可允許輸入參數，但是必須使用默認的軟件配置。

（2）第4類——可配置產品：帶有現成或標準軟件包的配置型設備或系統。這種軟件可進行配置以滿足用戶具體的應用需求。這包括基于標準模塊并進行了更改，以符合具體要求的PLC梯形邏輯。

（3）第5類——定制應用程序：帶有定制軟件的定制設備或系統。針對所要求的應用，而不是根據之前已經經過測試和挑戰的代碼或模塊而定制開發的軟件（PLC梯形邏輯）。

對于第3類軟件產品，通常不必進行設計確認。對于第5類軟件產品，必須進行源代碼審核和軟件模塊測試。

2.3 電子記錄和電子簽名適用性和范圍評估

如果系統用于生成或儲存，需符合美國FDA 21CFR要求的電子記錄和/或電子簽名，系統適用于21CFR第11部分要求，應按照21CFR第11部分要求進行測試。

2.4 部件關鍵性評估

在以上評估完成后，需要進一步進行部件關鍵性評估。部件關鍵性評估是用來確定系統“驗證的程度”。直接影響系統包含關鍵部件和非關鍵部件，而間接影響或無影響系統僅包含非關鍵部件。關鍵部件和功能必須在設備或系統確認中進行評估。

部件關鍵性評估一般在詳細設計階段進行。基于對產品、工藝和設備或系統的完整理解，ISPE在《調試和確認》基準指南中提供了部件關鍵性判斷的一般判斷標準：

（1）部件是否用于證明符合所注冊工藝的規定？

（2）部件/功能的正常操作或控制是否對產品質量或功效具有直接的影響？

（3）部件/功能的故障或報警是否對產品質量或功效具有直接影響？

（4）從部件/功能獲取的信息是否被記錄為批記錄、批放行數據或其他GMP相關文件的一部分？

（5）部件是否與產品、產品成分或產品內包材直接接觸？

（6）部件/功能是否用于獲得、維護或測量/控制可以影響產品質量的關鍵工藝參數，對控制系統性能有無獨立的驗證？

（7）部件/功能是否用于創建或保持某種系統的關鍵狀態？[3]

3 評價階段的風險評估活動

3.1 清潔驗證風險評估

在清潔驗證前應進行清潔驗證的風險評估，可使用因果圖與失效模式效應分析（FMEA）的方法進行評估。這也是在風險評估中非常常用的工具。

3.1.1 風險辨識

采用因果圖這一評估工具，從人、機、料、法、環、測6個方面找出可能發生危害的因素，審核設備清潔過程中的人員、設備、物料、方法、環境、測試中可能引入、增加或控制的潛在危害。

3.1.2 風險分析

采用簡化的FMEA對上述辨識的6個方面中各個危害可能對產品性能產生影響的嚴重性、發生的可能性和偏差、可檢測性的評估，確定其風險優先性。

比如從設備因素來分析，對某一臺與產品直接接觸的設備的取樣點進行識別，取樣口內表面為不規則表面，不易清潔，綜合進行評估后認為其風險優先性為高。

3.1.3 風險控制

將風險優先性為高的項目作為清潔驗證中重點的取樣部位，并制定控制措施，確定其檢測項目。

對于上面提到的取樣口內表面的風險優先性為高，則應在清潔驗證中進行取樣測試。

3.2 工藝驗證風險評估

在工藝驗證之前對工藝驗證進行風險評估，風險評估應基于對產品和工藝的理解，工藝驗證風險評估需要采用研發階段、技術轉移階段的數據來進行分析。推薦采用FMEA或危害分析和關鍵工藝控制點（HACCP）的方法進行風險評估。下面對HACCP的方法進行介紹。

3.2.1 危害分析

危害分析包含2個階段：

第1階段，評估團隊將審核產品的物料、活動、設備、儲存、分發和預計用途。每一步驟將寫出可能引入、增加或控制的潛在危害（生物、化學和物理）的清單。

第2階段，危害評估的執行，即潛在危害的嚴重性和發生的可能性的評估。評估團隊將判斷在關鍵工藝控制點計劃中說明存在有哪些潛在的危害，采取什么控制措施。

評估的目的是對每個關鍵工序和設施確定關鍵、潛在關鍵和非關鍵控制點。關鍵控制點和潛在關鍵控制點需要給出合理建議，且關鍵控制點需確定適宜的控制方法。

3.2.2 關鍵控制點的確認

關鍵控制點的確認將取決于相關的操作，例如，生產、包裝、再加工、儲存、發放。

3.2.3 建立目標水平和關鍵限值

如果可能的話，將對每一個關鍵控制點的關鍵限度進行規定和確認。一個特殊的步驟有時可能超過一個關鍵限度，通常使用的標準包括溫度、時間、水分、pH和感官參數（如外觀和質感）。關鍵限度必須基于科學的原理。

3.2.4 建立CCP監測系統

采用的檢測程序必須能檢測到關鍵控制點控制的缺失，并且應能及時對這些信息進行調整，以確保工藝的控制和避免超出關鍵限度。然而，當監測到關鍵控制點缺失的趨勢出現時，應該調整工藝，這些調整應該在偏差發生前進行。

通過風險分析過程，整個工藝過程的風險將會被確定。從而為工藝驗證的程度和范圍的確定提供依據。

3.3 運輸確認風險評估

在運輸確認前，使用風險評估的方法可以更有效地確定企業對物流運輸的要求和運輸方案的制定。推薦采用FMEA的方法。

運輸涉及的潛在的影響因素包括：運輸途徑，如運輸方式和路徑；季節變化因素；溫度、濕度、震動、操作、運輸延誤、數據記錄器故障、使用液氮儲存、產品對環境因素的敏感性等。嚴重性主要從對產品質量的影響來判定，可能性從失敗率和文件支持上進行分析，可檢測性從到達客戶前是否可檢測到進行分析。最后，通過風險分析的結果制定進一步的控制措施。

4 運行維護階段的風險評估活動

運行維護階段驗證的風險評估主要是對再驗證進行風險評估。再驗證分為周期性再驗證和由事件引發的再驗證，而由事件引發的再驗證按照制藥企業質量管理體系的有關流程執行（如變更管理程序）。

周期性再驗證是通過對設施、系統、設備和工藝以及清潔進行的定期評估，以確認它們處在經驗證時的受控狀態，從而達到維護設施、系統、設備和工藝的驗證狀態的目的。由于法規對某些系統、工藝有強制性的再驗證要求，本文僅對非法規要求的周期性再驗證的風險評估方法進行介紹。評估內容包括：

（1）設備相關的變更控制的歷史記錄。

（2）設備歷史記錄，如校準、維修和一些相關操作等。

（3）偏差調查報告/趨勢分析。

（4）最近的驗證/確認文件，如系統影響性評估、部件關鍵性評估等。

（5）操作者對該設備的觀察反饋。

通過對以上數據和信息進行評估，以判定系統是否處于驗證狀態，并針對偏離和不良趨勢做出再驗證測試項目的結論。

5 結語

作為質量風險管理系統的一部分，驗證與確認范圍與程度的決定應基于經過證明的、文件記錄的設施、設備、公用工程與工藝的風險評估。在新建的制藥項目中，應通過風險評估找到影響產品質量的關鍵要素并進行驗證。驗證的范圍和文件的詳細程度，必須以包括與產品質量和用藥安全有關的風險以及設備、系統的復雜性、重要性為基礎。任何評估都依賴于對產品、工藝和系統的理解。

風險評估只是工具，在實際驗證過程中，可采用其他風險評估的方法，但一定要滿足質量風險管理的要求和產品質量要求。

［1］國家食品藥品監督管理總局.藥品生產質量管理規范（2010年修訂）［S］，2011

［2］ International Conference on Harmonisation.Qual ity Guidel ine Q9:Qual ity Risk Management［S］，2005

［3］ISPE.Basel ine Guide:Volume 5-Commissioning and Qual i f ication［S］，2001

［4］ISPE.GAMP5:A Risked-Based Approach to Compl iant GxP Computerized Systems［S］，2008