中藥破壁飲片安全性研究進展及思考△

鄧雯，謝果，，楊澤銳，，成金樂*

(1.國家中醫藥管理局中藥破壁飲片技術與應用重點研究室，廣東 中山 528437；2.廣東省破壁粉粒工程技術研究開發中心，廣東 中山 528437；3.電子科技大學 中山學院，廣東 中山 528402；4.廣州中醫藥大學 中藥資源科學與工程研究中心 嶺南中藥資源教育部重點實驗室，廣東 廣州 510006)

·綜述·

中藥破壁飲片安全性研究進展及思考△

鄧雯1，2，謝果1，2，3，楊澤銳1，2，4，成金樂1，2*

(1.國家中醫藥管理局中藥破壁飲片技術與應用重點研究室，廣東 中山528437；2.廣東省破壁粉粒工程技術研究開發中心，廣東 中山528437；3.電子科技大學 中山學院，廣東 中山528402；4.廣州中醫藥大學 中藥資源科學與工程研究中心 嶺南中藥資源教育部重點實驗室，廣東 廣州510006)

本文初步總結了影響中藥破壁飲片安全性的潛在風險因素，并對中藥破壁飲片安全性研究的進展進行綜述，就其存在的問題進行了思考及探討，并提出破壁飲片安全性研究需要重點深入探索重復給藥毒性、對胃腸道組織影響、不同劑量對腸道菌群影響的變化規律、安全性評價方法研究等關鍵要點，以期進一步推動破壁飲片安全性研究的深入開展。

中藥破壁飲片﹔安全性﹔進展﹔思考

中藥破壁飲片是廣東省中藥破壁粉粒工程技術研究開發中心(依托中山市中智藥業集團有限公司)開發出的新型中藥飲片。中藥破壁飲片因其均勻性高、藥材利用率高、全成分利用及應用便捷等性能特點逐漸成為了中藥飲片領域的研究熱點之一[1]，研究方向主要包括中藥破壁飲片的安全性、質量標準、藥效學以及臨床研究等方面。其中，安全性研究逐漸成為中藥破壁飲片研究的重點方向。本文初步分析了中藥破壁飲片的特點及影響中藥破壁飲片安全性的潛在風險因素，對已開展的各種安全性研究進行總結，為臨床安全合理使用破壁飲片提供參考與依據。此外，由于業內專家對中藥破壁飲片安全性研究方法和內容存在不同的意見，因此本文重點分析了以往研究中存在的問題，并提出了破壁飲片安全性研究需要重點深入探索的關鍵要點，以期引起業內專家的關注與指導，進一步推動破壁飲片安全性研究的深入開展。

1 中藥破壁飲片的定義及特點

中藥破壁飲片[2](以下簡稱破壁飲片)是通過現代粉碎技術將傳統中藥飲片加工至D90<45 μm(300目以上)的粉體，再經過不添加成型技術制成的30～100目的均勻干燥顆粒狀飲片。產品主要特性包括：①均勻性高，傳統中藥飲片多為植物藥，植物不同的部位組織中物質組分種類和比例存在較大差異，導致其均勻性差。經過破壁粉碎處理，同一批藥材的不同組織、部位高度混合勻化，實現了批內產品的物質基礎均一可控，解決了傳統中藥飲片品質不均的問題。②藥材利用率高，傳統飲片經過破壁處理，有效成分充分而快速溶出，藥材利用率大幅度提高。此外，破壁飲片可混懸全成分服用，傳統飲片由于煎煮過濾隨藥渣損失掉的成分，以及不能溶解于水中的脂溶性成分都可以被充分利用，進入體內的有效成分種類和含量均能增加，也使得其生物利用度有所提高。③服用方式多樣化，破壁飲片既可攪拌后服用混懸液或者直接沖泡服用，也可煎煮服用，既適應現代快節奏的要求，也可滿足傳統應用方式的要求。④中藥飲片全成分保留，破壁飲片僅改變了傳統飲片的外觀形態，中藥飲片的全成分完全保留，未改變原傳統飲片的性味歸經和功能主治，是中藥飲片粉末應用的延伸，保留了中藥飲片的傳統屬性。⑤單方與靈活組方兼顧，破壁飲片保持單味入藥的使用形式，既可單味應用，也可組方應用，保持了中醫藥辨證施治、臨證加減的用藥特性。破壁飲片及其技術既是傳統中藥粉末應用的創新發展，也完全符合傳統中醫藥理論，遵循中醫藥自身規律，保留了中醫藥特色。

2 影響破壁飲片安全性的潛在風險因素分析

破壁飲片具有鮮明的技術特點和應用優勢，是傳統飲片的有益補充形式。但是破壁飲片作為一種新型飲片，存在一些影響其安全性的潛在風險因素。

2.1外源性有害物質的污染

影響破壁飲片安全性的潛在風險因素之一是外源性有害物質的污染，主要包括農藥殘留、重金屬及有害元素、黃曲霉毒素、二氧化硫、微生物等。這些有害物質主要來源于中藥材產地環境、種植過程、采收加工、儲藏運輸以及飲片加工炮制、破壁飲片生產等整個產業加工鏈中的各個環節。目前，國際上對中藥安全性指標尤其是農殘、重金屬的限度控制十分嚴格，許多國家對進口中藥材及其中成藥中的重金屬和農藥殘留的含量均有明確規定[3]。國內方面，《中華人民共和國藥典》對重點或大宗中藥飲片品種如西洋參等安全性指標進行了限度控制[4]，國家商務部頒布了《藥用植物及制劑外經貿綠色行業標準》以控制相關安全性指標[5]。

中藥沖泡服用或者粉末全成分服用的臨床應用方式，增加了外源性有害物質進入人體的潛在風險。首先，針對沖泡服用的方式，由于省略了煎煮過程，使微生物進入人體的幾率明顯提高。其次，全粉末服用的方式使藥物中的各種成分包括外源性有害物質進入體內的機會大增，產生安全性問題的風險提高。因此，有必要建立嚴格的破壁飲片質量標準，針對此類物質的含量限度進行控制，確保臨床用藥安全。

2.2內源性毒性物質的釋放

影響破壁飲片安全性的第二個潛在風險因素是中藥本身包含的內源性毒性物質的釋放，主要包括兩類：一是毒性中藥與近年來發現有毒性成分或引起不良反應的中藥。包括歷代本草中記載的有毒、有小毒中藥，如川烏、馬錢子等；又如近年來發現的含馬兜鈴酸的中藥，如馬兜鈴、關木通等具有腎毒性，含有吡咯里西啶生物堿的中藥，如千里光、款冬等具有肝毒性。這些有毒中藥在世界上所引起的毒性事件也使得關于中藥安全性的爭論受到了廣泛的關注[6]。二是因為細胞破壁而造成的潛在特殊成分的釋放利用，形成了新的毒性或引起不良反應。是否存在一些品種，原本傳統飲片煎煮或沖泡不出的成分因為細胞破壁后被溶出進而被人體吸收，從而引起一些不良反應？此外，破壁飲片混懸液服用，其進入人體并被吸收利用的物質基礎既包括水溶性成分也包括脂溶性成分，與傳統飲片水煎液相比，療效是否會增強？或出現新的功效或是不良反應？目前，臨床應用中尚未發現毒性增強或新的不良反應，但是應該重點關注。因此，破壁處理對普通中藥以及有毒中藥的內源性物質進入生物體的吸收利用改變及其影響，需要在后續的深入研究中得到詳實的數據。

2.3臨床用藥劑量、周期以及應用方式的影響

由于粉碎工藝過程破壞了植物細胞壁，有效成分溶出的種類和溶出量都會有所提高，根據不同的適應癥，破壁飲片臨床應用劑量該如何設置才是安全范圍，用藥周期又該如何確定？長期應用是否會導致出現不良反應？這些問題需要相關的研究數據進行證實。

此外，有學者認為全粉末服用的方式有可能使破壁粉黏附在胃腸黏膜上，影響胃腸蠕動、黏膜吸收以及胃腸激素分泌，從而影響人體的消化吸收功能，引起一系列的安全性問題[7]。破壁粉體的全成分入藥，對胃腸道微生態的影響以及胃腸道微生態系統對破壁粉體中各種成分的代謝所產生的影響進而對人體產生的作用，也是需要重點觀察的安全因素。因此，破壁飲片全成分應用方式對于腸道的影響需要展開示范性深入研究分析后在臨床上按規律分類指導應用。

3 破壁飲片已經開展的安全性評價研究

傳統中藥的安全性評價研究主要遵循毒理學研究的相關原則與技術方法[8]。目前，破壁飲片的安全性評價研究主要集中在單次給藥毒性研究以及對胃腸道影響兩個方面。

3.1破壁飲片單次給藥毒性試驗研究

毒理學研究是目前中藥進行安全性評價的主要手段，包括單次給藥毒性試驗、重復給藥毒性試驗及安全藥理學研究。近些年，大量文獻報道了破壁飲片最大給藥量法進行的單次給藥毒性試驗的進展[9-16]，并與傳統飲片水煎液進行對比，匯總情況見表1。結果表明，破壁飲片并無明顯的急性毒性作用，和傳統飲片比較也無明顯差異。

3.2破壁飲片對胃腸道影響的研究

人體胃腸道除了具有消化和吸收作用外，還對細菌、病毒和其他有害物質起到屏障和保護作用，但當外來有害物質作用較強時容易引起胃腸道黏膜屏障和胃腸道組織的損傷，從而導致腸道內細菌和內毒素位移，引起腸道功能紊亂[17]。項目課題組[18-20]開展了丹參和紅景天破壁飲片對胃腸道微生態以及胃腸道組織影響的研究，實驗采用混懸液給藥方式，設計了高中低3個劑量組，觀察期為14 d，并與傳統粉末混懸液以及傳統飲片水煎液對比。

表1 中藥破壁飲片單次給藥毒性試驗結果

注：重點研究室技術資料來源于國家中醫藥管理局中藥破壁飲片技術與應用重點研究室

破壁飲片對腸道菌群的影響研究結果顯示：丹參破壁飲片1/8劑量組及常規飲片組雙歧桿菌及乳酸桿菌數量增加、腸球菌和腸桿菌數量則減少，差異有統計學意義(P<0.05)；高劑量破壁飲片組及傳統粉末中4種菌均無統計學差異。PCR-DGGE表明丹參1/8劑量破壁飲片組的物種豐度和多樣性指標均高于其他各組[18]。紅景天1/8劑量破壁飲片組的腸球菌和大腸桿菌的數量比常規飲片組和傳統粉末組少，而乳酸桿菌和雙歧桿菌顯著增加(P<0.05)。PCR-DGGE結果表明，紅景天1/8劑量破壁飲片組腸道菌群的多樣性系數(H)和物種豐度(S)高于其他各組，物種豐度(S)與正常組對比具有統計學意義(P<0.01)，與常規飲片組和傳統粉末組相比具有統計學意義(P<0.05)，組內相似度也較高[19]。

破壁飲片對腸道菌群的影響研究結果顯示：丹參各組胃腸道組織結構完整[20]。紅景天正常組小鼠胃、回腸結構完整，黏膜層、黏膜下層、肌層及漿膜層等各層均完好，各層中特有結構基本完整，未見明顯充血、水腫、炎細胞浸潤，其他給藥組中均回盲部和胃部均有少量炎細胞浸潤和血管擴張充血的病變[20]。

研究結果提示，長期低劑量服用紅景天和丹參破壁飲片會促進腸道益生菌(乳酸桿菌和雙歧桿菌)的生長，抑制腸道致病菌(大腸桿菌和腸球菌)的生長，推測其可能具有調節腸道功能的作用，提示低劑量的破壁飲片對腸道菌群物種豐度和腸道功能有一定調節作用，破壁飲片及其應用方式、用藥劑量對腸道有一定影響。丹參對胃腸組織無損傷作用，而紅景天有致胃腸道組織損傷的作用，其破壁飲片的用藥劑量及用藥周期應該進一步探索，以避免長期用藥帶來的安全性問題。另外，不同種類的破壁飲片對于胃腸道的影響是隨機還是有規律可循？詳細影響程度等方面都需要后續全面系統的研究。

4 討論

肖培根院士認為，現代中藥是中藥現代化、國際化的產物，它應具有“三效”(高效、速效、長效)、“三小”(劑量小、毒性小、副作用小)、“三便”(便于儲存、便于攜帶、便于服用)等特點。破壁飲片保留了傳統飲片的全成分，其有效性毋庸置疑，只有對其安全性問題有了明確認識并加以有效控制，才能使其真正走向國際化。雖然當前已經開展了一系列的安全性評價研究，也取得了階段性的進展，但是仍存在以下關鍵性問題亟待進一步深入研究。

4.1開展破壁飲片重復給藥的毒性研究

目前破壁飲片毒理學研究僅采用單次給藥毒性實驗，而由于服用方式的問題，一般是以破壁飲片能夠順利通過灌胃針頭的劑量作為最大給藥劑量，該條件下的劑量值與動物實際可承受的劑量相比偏低，無法得出比較精確的最大耐受量(MTD)和半數致死量(LD50)，且單次大劑量給藥的方式，大部分活性成分因無法吸收被排除體外，無法體現正常劑量長期服用所產生的毒性效果，所得出的數據參考價值有限。因此，有必要開展重復給藥毒性實驗進行進一步積累數據，觀察動物因連續給藥而產生的毒性反應和嚴重程度，為臨床提供無毒性反應的安全劑量范圍。重復給藥毒性試驗可考慮用大鼠灌胃給藥，設置3個劑量組，其中高劑量組應相當于臨床劑量50倍以上，對于毒性中藥應有部分動物出現明顯毒性反應或死亡(死亡數不超過20%)，若因破壁飲片顆粒較大不容易給藥，建議采用中間產品——破壁粉體進行試驗，設計合適的觀察周期進行試驗，如有必要，還應在此基礎上開展安全藥理學研究，確認對中樞、呼吸、心血管三大系統的影響。

4.2從不同角度、不同層面深入開展破壁飲片對胃腸道組織影響的研究

目前，對于腸道組織的影響主要是通過病理切片來進行評價，但相關學術界人士對破壁飲片作用于胃腸道影響的方面還關注到由于破壁粉粒徑非常微小，可能會長期黏附于腸道黏膜上，影響胃腸激素分泌以及胃腸蠕動等。因此，給動物連續灌胃給藥后，不但需要觀察器官的病理組織切片，還應關注破壁粉有否黏附、胃腸蠕動等功能有否改變、胃腸道激素水平是否發生變化等指標，但已有研究對此未涉及。因此在今后的研究中應該深入對其進行探討。

4.3進一步確認不同劑量的破壁飲片對腸道菌群影響的變化規律

目前，破壁飲片對于腸道菌群的影響采用的方法為傳統細菌培養法和PCR-DGGE相結合的方法，傳統細菌培養法進行4種細菌的培養，結果發現低劑量破壁飲片能夠促進益生菌的生長，抑制致病菌的生長；PCR-DGGE結果也表明小劑量的破壁飲片能使腸道菌群豐度以及多樣性有所增加[18-20]，但是增加的細菌是何種類，還有待后續的實驗進行驗證，以此確認低劑量破壁飲片對腸道菌群是否產生正向調節作用以及中高劑量的規律性或個體性。

4.4破壁飲片的安全性評價方法需要專家共識

學術界及產業界關于破壁飲片安全性的評價方法目前尚未達成共識，專家學者一致認可破壁飲片的創新性，然而對于其安全性評價方法卻存在分歧：部分專家認為應該參考臺灣地區對待中藥粉末的做法，把破壁飲片分為有毒和無毒兩類，無毒的進行簡單的評價方法，有毒的則按照新藥臨床前安全性研究的要求進行研究；另外其他專家則認為全部按照新藥臨床前安全性研究進行，不作分類。

5 展望

綜上所述，展望未來，在破壁飲片安全性的后續研究中需要開展以下工作：首先，針對外源性有害物質，要建立更加嚴格、完善的質控標準，繼續秉承從源頭進行控制的理念，使破壁飲片真正成為綠色中藥；其次，針對內源性安全性問題，應該根據目前研究中所存在的一些問題，同時結合破壁飲片的品種和應用方式，進行科學、合理的方案設計，明確用藥劑量和周期；最后，要確認破壁飲片安全性評價所需開展的研究內容，并且在國內監管和研究領域盡快達成一致共識，闡明破壁飲片安全性的本質問題，為其臨床安全使用提供理論依據。作為一種新型中藥飲片，破壁飲片及其臨床應用對中藥飲片的安全性問題提出了新的挑戰和研究方向，對以上問題的深入探討將進一步揭示破壁飲片的科學本質，并為中藥飲片的安全性研究提供新的理論基礎。

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ReviewandReflectionsonSafetyResearchforUltrafineGranularPowderofHerbalMedicine

DENGWen1，2，XIEGuo1，2，3，YANGZerui1，2，4，CHENGJinle1，2*

(1.KeyLaboratoryofCell-brokenDecoctionPiecesTechnologyandApplicationofStateAdministrationofTraditionalChineseMedicine，Zhongshan528437，China；2.TheEngineeringtechnologyresearchandDevelopmentCenterofCell-brokenpowderofGuangdongprovince，Zhongshan528437，China；3.InstituteofZhongshan，UniversityofElectronicScienceandTechnologyofChina，Zhongshan528402，China；4.ResearchCenterofChineseMedicinalResourceScienceandEngineering，GuangzhouUniversityofChineseMedicine，KeyLaboratoryofChineseMedicineResourcesfromLingnan，MinistryofEducation，Guangzhou510006，China)

In this paper，risk factors of the safety and latest overseas developments of the safety research for the Ultrafine Granular Powder of Herbal Medicine(UGPHM)was summarized. Some key points and suggestions about the safety research for the UGPHM were also proposed which need to focus on exploring：①Repeated administration research for the UGPHM；②The research of impact of UGPHM on the gastrointestinal tract tissues；③The variation of impact of UGPHM with different dosage on the intestinal flora；④The research on evaluation method for the safety of UGPHM，which could promote the developments of the safety research for the UGPHM.

Ultrafine granular powder of herbal medicine；safety；review；reflection

廣東省科學技術廳科技計劃項目(2012A030100011)；澳門科技大學中藥質量研究國家重點實驗室-中智藥業集團中藥質量研究聯合實驗室(中山組通【2014】124號)；中智藥業集團院士工作站(中山組通【2014】124號)

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成金樂，教授，研究方向：破壁飲片及產業化，創新中藥研究與開發；Tel：(0760)85312928，E-mail：gdcjl9@126.com

10.13313/j.issn.1673-4890.2015.12.027

2015-09-25)