奧沙利鉑致神經(jīng)毒性患者應(yīng)用甲鈷胺和谷胱甘肽治療臨床研究

馬金國(guó) 張 冰 常曉靜

內(nèi)蒙古呼倫貝爾市人民醫(yī)院 1）腫瘤內(nèi)科 2）心內(nèi)科 呼倫貝爾 021008 3）河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院放療科 石家莊050005

奧沙利鉑（oxaliplatin，OXA）是治療大腸癌的重要藥物，其在姑息化療和輔助化療中效果良好［1］。作為第三代鉑類抗癌藥物，其具有對(duì)骨髓的抑制度低，血液毒性低，無(wú)明顯的耳毒性、腎毒性，胃腸道反應(yīng)較輕等優(yōu)勢(shì)，但其極易引起神經(jīng)毒性，使患者日常生活質(zhì)量造成影響，所以預(yù)防和監(jiān)控其神經(jīng)毒性具有重要的臨床意義［2］。本研究采用甲鈷胺和谷胱甘肽預(yù)防奧沙利鉑在治療大腸癌患者時(shí)引起神經(jīng)毒性，為預(yù)防和減輕奧沙利鉑神經(jīng)毒性提供寶貴的臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取我院2012－03—2014－10手術(shù)完全切除經(jīng)病理確診為Ⅲ期結(jié)直腸癌患者和腺癌的高危Ⅱ期患者83例，男46例，女37 例；年齡26～75 歲，平均（42.9±13.8）歲。隨機(jī)分為甲鈷胺組（A 組）、谷胱甘肽組（B 組）、對(duì)照組（C組），其中A 組27例，B組26例，對(duì)照組30例，3 組患者在性別、年齡構(gòu)成方面無(wú)顯著差異（P＞0.05）。見(jiàn)表1。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；（2）有酒精性疾病、糖尿病及明顯肝、腎功能異常者；（3）妊娠或哺乳期女性患者。

表1 各組一般資料比較

1.2 治療方法采用奧沙利鉑（oxaliplatin，OXA）、亞葉酸鈣（leucovorin，CF）、5－氟尿嘧啶（5－fluorouracil，5－Fu）對(duì)3組患者進(jìn)行化療。各藥物用量如下：OXA 85mg／m2d1，滴注2～4h；CF 200mg／m2d1～2，靜滴2h后，靜脈推注5－FU，用量400mg／m2d1～2，再以1 200mg／m2的劑量泵入5－FU，持續(xù)44h；每2周重復(fù)。化療前予A 組患者甲鈷胺靜滴1～3d，劑量500μg，1次／d；予B組患者谷胱甘肽靜滴1～3d，劑量1.2g，1次／d；予C 組患者生理鹽水靜滴1～3d，1次／d。治療過(guò)程中，對(duì)神經(jīng)毒性進(jìn)行評(píng)估，按照評(píng)價(jià)結(jié)果調(diào)整OXA 的劑量。評(píng)估結(jié)果為Ⅰ度神經(jīng)毒性，則不調(diào)整；評(píng)估結(jié)果為Ⅱ度神經(jīng)毒性，但在下1周期前未恢復(fù)為Ⅰ度，則減少OXA 25%的劑量；評(píng)估結(jié)果為Ⅲ度神經(jīng)毒性，即停用OXA。

1.3 療效評(píng)價(jià)

1.3.1 神經(jīng)癥狀評(píng)分（neuropathy symptom，NSS）：根據(jù)患者下肢有無(wú)疼痛或不適進(jìn)行評(píng)分［3］：如果有隱痛或抽搐、乏力記1分，否則記0分，刺痛或燒灼樣痛、麻木記2分；小腿及足部出現(xiàn)上述癥狀記0分，小腿出現(xiàn)上述癥狀記1分，足部出現(xiàn)上述癥狀記2 分；白天出現(xiàn)上述癥狀而黑夜無(wú)記0分，白天和黑夜均出現(xiàn)記1分，黑夜癥狀較白天加重記2分；若夜間患者因疼痛等不適被驚醒加1分。根據(jù)下述方法能否減輕疼痛或不適評(píng)分：“臥位”或“坐位”記0分，“站立位”記1分，“行走”記2分。以NSS總分進(jìn)行評(píng)定：≥1為異常；3～4分為輕度神經(jīng)毒性癥狀；5～6分為中度神經(jīng)毒性癥狀；7～9分為重度神經(jīng)毒性癥狀。

1.3.2 OXA 神經(jīng)毒性專用分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)：采用ASanofi－synthelabo公司腫瘤中心OXA 誘發(fā)的神經(jīng)毒性專門分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)作為評(píng)價(jià)依據(jù)。感覺(jué)正常為0度；短時(shí)間內(nèi)存在感覺(jué)異常及感覺(jué)麻木神經(jīng)毒性為1度；治療周期間持續(xù)存在的感覺(jué)異常和感覺(jué)異常神經(jīng)毒性為2度；感覺(jué)異常及感覺(jué)麻木神經(jīng)毒性引起功能障礙為3度［4］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料行t檢驗(yàn)，以±s表示；計(jì)數(shù)資料比較行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同化療周期各組NSS評(píng)分比較化療3周期時(shí)，與C組 比 較，B 組NSS 評(píng) 分 無(wú) 顯 著 性 差 異（t＝0.303，P＝0.763）；與B組、C 組比較，A 組NSS評(píng)分顯著較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝2.222，P＝0.031；t＝2.931，P＝0.005）；6周期時(shí)，與C組比較，B組NSS評(píng)分均無(wú)顯著差異（t＝0.140，P＝0.888）；與B 組和C 組比較，A 組NSS評(píng)分顯著較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝4.280，P＜0.01；t＝3.603，P＝0.001）。見(jiàn)表2。

表2 不同化療周期各組NSS評(píng)分比較 ±s）

表2 不同化療周期各組NSS評(píng)分比較 ±s）

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2.2 急性神經(jīng)毒性發(fā)生率一般在輸液24h內(nèi)出現(xiàn)急性神經(jīng)毒性，均為1～2度，多級(jí)表現(xiàn)為肢體末端感覺(jué)減退和麻木、疼痛。A 組、B組和C 組急性神經(jīng)毒性總發(fā)生率分別為12 例（44.4%）、15例（57.7%）、27例（90.0%）。各組均未出現(xiàn)喉痙攣者。

2.3 不同化療周期各組慢性神經(jīng)毒性不同分度發(fā)生率比較

化療3周期和6周期時(shí)，與B 組比較，A 組神經(jīng)毒性Ⅱ～Ⅲ度發(fā)生率較低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝2.538，P ＝0.111；t＝1.766，P＝0.184）；與C 組比較，A 組患者神經(jīng)毒性Ⅱ～Ⅲ度發(fā)生率較低（t＝8.147，P＝0.004；t＝5.067，P＝0.024），B組神經(jīng)毒性Ⅱ～Ⅲ度發(fā)生率也較低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t＝1.829，P＝0.176；t＝0.836，P＝0.361）。見(jiàn)表3。

表3 不同化療周期各組慢性神經(jīng)毒性不同分度發(fā)生率比較 ［n（%）］

3 討論

由于安全性高，療效確切，OXA 聯(lián)合5－Fu得到臨床醫(yī)生的認(rèn)可，被作為可切除結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案。但大劑量應(yīng)用OXA 所致神經(jīng)毒性仍是需要攻克的醫(yī)學(xué)難題，目前其神經(jīng)毒性發(fā)生機(jī)制尚不清楚，慢性毒性主要表現(xiàn)為遲發(fā)型感覺(jué)障礙，因用藥劑量積累量增多而持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)，發(fā)生原因可能為脊神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)損傷和軸突神經(jīng)病變。急性毒性發(fā)生原因可能為電壓門控性Na＋通道障礙［5］。

甲鈷胺是一種內(nèi)源性維生素B12的衍生物，外源性用藥可進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，可促進(jìn)核酸、蛋白的合成及髓鞘的形成，所以甲鈷胺能增加神經(jīng)傳導(dǎo)速度，改善周圍神經(jīng)病變的癥狀。谷胱甘肽是內(nèi)源性生物活性成分，參與體內(nèi)多種生化代謝反應(yīng)，在體內(nèi)起激活SH 酶、激活代謝還原系統(tǒng)及解毒等作用［6－7］。本次研究顯示，OXA 引起的急慢性神經(jīng)毒性發(fā)生率可以在聯(lián)用甲鈷胺時(shí)顯著降低，而聯(lián)用谷胱甘肽對(duì)發(fā)生率有作用，但沒(méi)甲鈷胺不明顯。與國(guó)外研究結(jié)果比較，本研究3組急性神經(jīng)毒性均較低，可能是由于在患者用藥期間避免寒冷刺激、防寒保暖及國(guó)人較西方人愛(ài)吃熱食、熱飲有關(guān)，這些均對(duì)急性神經(jīng)毒性的預(yù)防和控制有益。與C組比較，A 組和B組患者的急性神經(jīng)毒性發(fā)生率均較低，顯示二者均能降低OXA 引起的急性神經(jīng)毒性。本研究表明OXA 相關(guān)神經(jīng)毒性具有劑量累積性。但A 組分值下降，說(shuō)明甲鈷胺能顯著降低OXA 相關(guān)神經(jīng)毒性。因此，甲鈷胺可以有效預(yù)防OXA 相關(guān)神經(jīng)毒性，值得臨床關(guān)注。

［1］ 朱西平，喻永龍，胡艦，等.甲鈷胺和谷胱甘肽預(yù)防奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性的效果分析［J］.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2014，18（13）：116－118.

［2］ 楊武，喻永龍，王新帥，等.鈣鎂合劑和甲鈷胺預(yù)防奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性療效比較［J］.蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，38（1）：37－40.

［3］ 于紅，嵇鈞安，馬長(zhǎng)華.谷胱甘肽預(yù)防奧沙利鉑神經(jīng)毒性的療效觀察［J］.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2013，21（6）：1342－1343.

［4］ 李風(fēng)君.奧沙利鉑致外周神經(jīng)毒性反應(yīng)防治研究進(jìn)展［J］.護(hù)理研究，2012，26（6）：481－483.

［5］ 韓永鵬.奧沙利鉑過(guò)敏反應(yīng)的防治研究進(jìn)展［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2012，14（5）：299－301.

［6］ 劉素，張俠.奧沙利鉑神經(jīng)毒性機(jī)制及基因多態(tài)性研究進(jìn)展［J］.中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2015，9（9）：1 685－1 689.

［7］ 張金芝，鄭衛(wèi)紅.化療藥致神經(jīng)毒性的機(jī)制及臨床治療的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，32（2）：286－288.