高同型半胱氨酸血癥與腦卒中的關(guān)系研究

楊甲平 張 媛 閆 雪

陜西安康市漢濱區(qū)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 安康 725021

腦卒中是臨床常見(jiàn)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，是導(dǎo)致人類(lèi)致殘與病死的主要疾病之一。目前，臨床熟知的腦卒中危險(xiǎn)因素主要有高齡、高血壓、高血糖、高血脂、吸煙史、肥胖以及不良生活習(xí)慣等［1］。近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生與高同型半胱氨酸血癥（HH）具有密切關(guān)系，而動(dòng)脈粥樣硬化是腦卒中的高危因素，推測(cè)HH 與腦卒中之間具有一定的關(guān)系［2］。本研究分析急性腦卒中患者與正常人、腦卒中不同臨床亞型、有無(wú)腦白質(zhì)損傷、不同年齡性別同型半胱氨酸（Hcy）水平變化，旨在探討HH 與腦卒中之間的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2013－06—2014－06我院收治的急性腦卒中患者90例為觀(guān)察組，均符合腦卒中的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，均經(jīng)CT 或MRI檢查確診，除外蛛網(wǎng)膜下腔出血、腦栓塞、合并肝腎及甲狀腺疾病、營(yíng)養(yǎng)不良、癌癥、貧血患者以及近期應(yīng)用抗癲癇藥物或氨甲喋呤者。男49例，女41例；年齡35～82歲，平均（59.71±11.92）歲；28例＜60歲，62例≥60歲。選擇同期健康體檢者40例為對(duì)照組，男23例，女17例；年齡30～80歲，平均（58.12±10.13）歲。2組年齡與性別構(gòu)成無(wú)明顯差異（P＞0.05）。

1.2 臨床指標(biāo)測(cè)定（1）血漿Hcy測(cè)定：所有受試者均于入院后第2天晨取空腹肘靜脈血3mL，在30min置于3 000r／min轉(zhuǎn)速下離心分離10min，留取血漿，置于－20 ℃冰箱中保存待用。采血前1d均禁止食用富含蛋白質(zhì)的肉類(lèi)。以美國(guó)雅培公司生產(chǎn)的Axsym 全自動(dòng)免疫分析儀以及配套試劑，以熒光偏振免疫（FPLA）法測(cè)定血漿Hcy水平。檢測(cè)線(xiàn)性范圍0～50μmol／L，以Hcy＞15μmol／L 判定為HH。（2）相關(guān)指標(biāo)測(cè)定：采用氧化酶法測(cè)定血糖水平、總膽固醇（TC）及甘油三酯（TG），采用直接法測(cè)定高密度脂蛋白膽固醇（HDL），并計(jì)算低密度脂蛋白膽固醇（LDL）。

1.3 判定標(biāo)準(zhǔn)（1）年齡：以年齡＜60歲為青年組，≥60歲為老年組。（2）疾病類(lèi)型：①腦卒中臨床亞型：根據(jù)頭顱CT或MRI檢查所示病灶密度分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中；對(duì)于存在梗死灶且最大直徑≤15mm 者判定為腔隙性腦梗死，直徑＞15mm 者判定為腦血栓形成。②發(fā)病時(shí)間：以首次出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)局灶性缺損癥狀并且經(jīng)頭顱CT 或MRI檢查顯示責(zé)任病灶為新鮮唯一病灶，判定為首發(fā)腦卒中；對(duì)于多次發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)局灶性缺損癥狀，或者為首次出現(xiàn)但經(jīng)頭顱CT 或MRI檢查顯示除本次發(fā)病的責(zé)任病灶以外還有陳舊性病灶者，判定為復(fù)發(fā)性腦卒中。（3）腦白質(zhì)損傷：根據(jù)頭顱CT 或MRI檢查顯示，CT 顯示側(cè)腦室周?chē)约鞍肼褕A中心、側(cè)腦室前角以及后角呈現(xiàn)較為對(duì)稱(chēng)的彌漫性低密度變化，且邊緣較模糊，呈現(xiàn)“月暈狀”；MRI顯示上述部位在T1WI上呈現(xiàn)長(zhǎng)T1低信號(hào)，而在T2WI上表現(xiàn)為長(zhǎng)T2高信號(hào)。（4）以收縮壓（SBP）＞140 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）或舒張壓（DBP）＞90 mmHg判定為高血壓；以吸煙率≥1支／d判定為吸煙。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 18.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，以（±s）表示計(jì)量資料，兩個(gè)獨(dú)立樣本間經(jīng)Mann－Whitney U（Z）檢驗(yàn)，多個(gè)獨(dú)立樣本經(jīng)Kruskal－Wallis（K）檢驗(yàn)；以率（%）表示計(jì)數(shù)資料，行χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Logistic回歸分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組Hcy水平比較觀(guān)察組Hcy水平（20.31±8.59）μmol／L，顯著高于對(duì)照組的（7.49±3.25）μmol／L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.2 不同年齡、性別HH 患者Hcy水平比較老年患者Hcy高于青年患者（20.05±9.87vs 19.02±9.33），且男性高于女性（20.72±9.42vs 19.88±9.45），但無(wú)明顯差異（分別為Z＝0.298，P＞0.05；Z＝0.895，P＞0.05）。

2.3 Hcy與血脂、血糖及血壓的關(guān)系HH 組與非HH 組TG、TC、HDL、LDL、血糖、SBP及DBP水平比較無(wú)明顯差異（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

2.4 不同類(lèi)型腦卒中Hcy水平比較腦卒中各臨床亞型之間的Hcy水平無(wú)明顯差異（P＞0.05），但腦白質(zhì)損傷組Hcy水平顯著高于非白質(zhì)損傷組（P＜0.05），Logistic回歸分析顯示，腦白質(zhì)損傷與Hcy水平呈顯著正相關(guān)（95%CI＝1.002～1.102，P＜0.05）；首發(fā)腦卒中患者的Hcy水平顯著低于復(fù)發(fā)組（P＜0.05），且復(fù)發(fā)組中25 例（36.76%）合并HH，首發(fā)組中15例（68.18%）合并HH，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），經(jīng)回歸性分析顯示，Hcy與腦卒中復(fù)發(fā)呈顯著正相關(guān)（95%CI＝1.022～1.261，P＜0.05）。不同類(lèi)型腦卒中患者的Hcy水平比較見(jiàn)表2。

2.5 HH 危險(xiǎn)因素分析對(duì)HH 與傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素（年齡、冠心病、血壓、BMI、吸煙）之間的關(guān)系進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，HH 與年齡之間存在顯著相關(guān)性（P＜0.05），與其他指標(biāo)無(wú)關(guān)（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表1 Hcy與血脂、血糖及血壓的關(guān)系 ±s，mmol／L）

表1 Hcy與血脂、血糖及血壓的關(guān)系 ±s，mmol／L）

?

表2 不同類(lèi)型腦卒中Hcy水平比較（±s，μmol／L）

表2 不同類(lèi)型腦卒中Hcy水平比較（±s，μmol／L）

?

表3 HH 危險(xiǎn)因素分析

3 討論

人體Hcy是由蛋氨酸脫甲基生成，是一種非必須氨基酸。研究發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy水平升高與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生具有密切關(guān)系，且諸多研究資料表明，HH 是動(dòng)脈硬化以及缺血性腦卒中發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子［3］。郭銳等［4］研究表明，HH 與出血性腦卒中也具有密切關(guān)系，因此，推測(cè)HH 可能是腦卒中發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。

正常生理狀態(tài)下，成人血漿Hcy水平5～15μmol／L，僅約5%的人群存在血漿Hcy升高表現(xiàn)，30%～40%的腦卒中患者存在血漿Hcy顯著升高［5］。本研究中，觀(guān)察組患者的血漿Hcy平均水平顯著高于對(duì)照組，且觀(guān)察中40例合并HH，占44.44%，略高于上述報(bào)道。提示HH 與腦卒中的發(fā)生及發(fā)展具有密切關(guān)系，血漿Hcy水平升高將增加腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，這與國(guó)內(nèi)外諸多研究報(bào)道一致［6－7］。既往研究表明，高齡、高血壓、高血糖、高血脂、吸煙史、肥胖以及不良生活習(xí)慣等均是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［8］。本研究結(jié)果顯示，男性的Hcy水平雖高于女性，但差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，HH 組與非HH 組的血脂、血糖及血壓水平并無(wú)明顯差異，Logistic回歸性分析亦顯示，HH 與性別、冠心病、高血壓、吸煙以及BMI水平均無(wú)相關(guān)性。Almawi等［9］研究發(fā)現(xiàn)，年齡與血漿Hcy水平密切相關(guān)，在老年人群中，年齡每增長(zhǎng)10 歲，其血漿Hcy水平將升高10μmol／L左右。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，老年腦卒中患者的血漿Hcy水平顯著高于青年組。Logistic回歸性分析亦顯示，年齡與HH 呈顯著正相關(guān)。認(rèn)為HH 是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與傳統(tǒng)腦卒中危險(xiǎn)因素?zé)o關(guān)。

關(guān)于HH 患者腦卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高的作用機(jī)制目前尚未完全闡明，主要認(rèn)為Hcy升高后經(jīng)氧自由基介導(dǎo)引起氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，引起血管功能及結(jié)構(gòu)發(fā)生異常變化，加速了血管平滑肌細(xì)胞的增殖分化，進(jìn)而引起動(dòng)脈硬化［10－11］。其中，硬化動(dòng)脈不僅包括頸動(dòng)脈等大動(dòng)脈，還可累及顱內(nèi)血管等小血管，故認(rèn)為HH 可誘發(fā)多種類(lèi)型的腦卒中。但目前尚未見(jiàn)血漿Hcy水平與腦卒中各臨床亞型之間的相關(guān)性［12－13］。本研究中，缺血性與出血性腦卒中的血漿Hcy并無(wú)明顯差異，且缺血性腦卒中、腦血栓形成及腔隙性梗死之間的Hcy也無(wú)明顯關(guān)系。但腦白質(zhì)損傷患者的Hcy顯著高于非腦白質(zhì)損傷患者，Logistic回歸分析顯示，Hcy與腦白質(zhì)損傷之間呈顯著正相關(guān)，提示腦卒中各臨床亞型之間存在共同的病變基礎(chǔ)，也就是動(dòng)脈粥樣硬化，HH 可增加腦白質(zhì)損傷風(fēng)險(xiǎn)［14］。腦卒中復(fù)發(fā)是導(dǎo)致致殘率和致死率升高的主要因素［15］。因此，尋找一種可靠的復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)因子具有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)，在復(fù)發(fā)病例的Hcy顯著高于初發(fā)病例，且經(jīng)回歸性分析顯示，Hcy與腦卒中復(fù)發(fā)呈顯著癥相關(guān)性，認(rèn)為Hcy可作為短期腦卒中再發(fā)的獨(dú)立預(yù)測(cè)變量。

綜上所述，HH 是腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，檢測(cè)血漿Hcy水平并積極治療HH 對(duì)于腦卒中的一級(jí)、二級(jí)預(yù)防均具有重要意義。

［1］ 汪國(guó)宏，朱幼玲.血漿高同型半胱氨酸與腦卒中的相關(guān)性及其干預(yù)研究進(jìn)展［J］.山東醫(yī)藥，2011，51（25）：109－111.

［2］ 楊俊林.高同型半胱氨酸血癥與缺血性腦卒中的關(guān)系探討［J］.中國(guó)傷殘醫(yī)學(xué)，2014，22（4）：137－138.

［3］ 任東，楊曉華.高同型半胱氨酸血癥與腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)性研究［J］.國(guó)外醫(yī)學(xué)·醫(yī)學(xué)地理分冊(cè)，2012，33（1）：49－51.

［4］ 郭銳，封臻，郝麗麗，等.血漿Hcy水平與出血性腦卒中患者預(yù)后關(guān)系探討［J］.中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2011，14（4）：32－33；88.

［5］ 汪國(guó)宏，朱幼玲，穆燕芳，等.360例腦卒中患者高同型半胱氨酸血癥發(fā)生率及相關(guān)因素分析［J］.安徽醫(yī)學(xué)，2012，33（8）：951－953.

［6］ 王靖東，吳承志，呂曉俠，等.高同型半胱氨酸血癥與進(jìn)展性缺血性腦卒中相關(guān)性的臨床研究［J］.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2009，26（1）：55－57.

［7］ 丁修冬，楊江輝，霍愛(ài)梅，等.200例腦卒中患者高同型半胱氨酸血癥發(fā)生率及多危險(xiǎn)因素分析［J］.標(biāo)記免疫分析與臨床，2009，16（6）：337－339.

［8］ 華國(guó)祥.同型半胱氨酸水平與缺血性腦卒中患者神經(jīng)缺損關(guān)系探討［J］.現(xiàn)代儀器與醫(yī)療，2014，20（3）：97－99.

［9］ Almawi WY，Khan A，Al－Othman SS，et al.Case－control Study of methylenetetrahydrofolate reductase mutations and hyperhomocysteinemia and risk of stroke［J］.J Stroke Cerebrovasc Dis，2009，18（5）：407－408.

［10］ 王秋麗，劉暢.腦卒中并發(fā)高同型半胱氨酸血癥臨床觀(guān)察［J］.中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2012，15（24）：72－73.

［11］ 張麗云.高同型半胱氨酸血癥與腦卒中的關(guān)系探討［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2010，31（22）：3 743－3 744.

［12］ 董燕燕，陳光亮.高同型半胱氨酸血癥危害及致病機(jī)制研究進(jìn)展［J］.中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)，2014，30（9）：1 205－1 208.

［13］ Benninger DH，Herrmann FR，Georgiadis D，et al.Increased prevalence of hyperhomocysteinemia in cervical artery dissection causing stroke：a case－control study［J］.Cerebrovasc Dis，2009，27（3）：241－246.

［14］ 王芳.高同型半胱氨酸血癥與腦卒中患者關(guān)系的臨床分析［J］.中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病雜志，2010，13（11）：68－69.

［15］ 姜霖.腦卒中與高同型半胱氨酸血癥的關(guān)系［J］.中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊，2013，40（1）：87－88.