腋窩超聲檢查對乳腺癌患者非前哨淋巴結轉移的判斷價值研究*

郭麗婧　王會元　羅斌,3**（. 首都醫科大學宣武醫院普通外科　北京　00053；2. 北京中關村醫院外科　北京　0090；3. 北京清華長庚醫院普通外科　北京　0228）

腋窩超聲檢查對乳腺癌患者非前哨淋巴結轉移的判斷價值研究*

郭麗婧1,2王會元1羅斌1,3**
（1. 首都醫科大學宣武醫院普通外科北京100053；2. 北京中關村醫院外科北京100190；3. 北京清華長庚醫院普通外科北京102218）

目的：前哨淋巴結活組織檢查已成為評估乳腺癌患者腋窩淋巴結狀態的標準方法。對僅前哨淋巴結陽性而非前哨淋巴結無轉移的乳腺癌患者，施行腋窩淋巴結清掃術有過度治療之嫌。本研究探索腋窩超聲檢查結果可否用來預測乳腺癌患者的非前哨淋巴結轉移情況。方法：對在2008年1月-2012年12月間經同組醫生手術治療的原發性浸潤性乳腺癌患者的臨床資料進行回顧性分析。這些患者均接受過術前腋窩超聲檢查，且未接受過新輔助化療或新輔助內分泌治療。比較這些患者的術前腋窩淋巴結超聲檢查結果與腋窩淋巴結清掃術后或前哨淋巴結活組織檢查的病理結果。結果：共入組154例患者，其中117例（76.0%）的腋窩超聲檢查結果為陰性。對102例（66.2%）患者進行了前哨淋巴結活組織檢查，有15例的前哨淋巴結為陽性，對她們施行了腋窩淋巴結清掃術，但其中有7例的非前哨淋巴結為陰性。在117例腋窩超聲檢查結果為陰性的患者中，113例（96.6%）無非前哨淋巴結轉移。應用腋窩超聲檢查結果預測非前哨淋巴結轉移的敏感度、特異度、陰性預測率和準確度分別為81.8%、85.6%、96.6%和85.1%。結論：對原發性浸潤性乳腺癌患者，腋窩超聲檢查結果為陰性可用作無非前哨淋巴結轉移的預測因素。對這些患者，可僅進行前哨淋巴結活組織檢查，但不需依據活組織檢查結果來決定是否施行腋窩淋巴結清掃術。

乳腺癌前哨淋巴結非前哨淋巴結腋窩超聲檢查

應用前哨淋巴結（sentinel lymph node, SLN）活組織檢查結果來預測腋窩淋巴結有否癌轉移已是早期乳腺癌的標準手術治療組成之一。對SLN陰性的患者可免施行腋窩淋巴結清掃術（axillary lymph node dissection, ALND）。但在SLN陽性時，有35% ～67%患者的腋窩淋巴結轉移僅局限于SLN[1]，即為非前哨淋巴結（nonsentinel lymph node, non-SLN）陰性，這部分患者其實仍有機會避免ALND。目前對non-SLN轉移幾率的判斷主要依據由原發癌的臨床病理特征及SLN信息建立的列線圖。本研究探討能否應用術前腋窩超聲檢查這個簡單手段來預測non-SLN的轉移情況。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2008年1月-2012年12月在北京宣武醫院普通外科甲狀腺及乳腺外科專業組由同一個主診醫生手術治療的無遠處轉移的原發性乳腺癌患者共278例，排除接受過新輔助內分泌或新輔助化療治療的90例以及導管內癌34例，共入組154例（圖1）。這些患者的TNM分期為T1~4N0~3M0，且均在術前接受過腋窩超聲檢查。接受SLN活組織檢查（sentinel lymph node biopsy, SLNB）的患者為102例。

圖1　入組患者的腋窩淋巴結超聲檢查結果以及SLNB和ALND結果匯總圖

1.2腋窩超聲檢查

由超聲檢查科的高年資醫生對患者進行乳腺和腋窩超聲檢查并出具附圖報告。依據超聲檢查報告中對腋窩淋巴結的原始描述及圖像，參照Deurloo等[2]和Choi等[3]敘述的方法，本研究定義：

腋窩淋巴結異常：①淋巴結正常外形改變，趨于變為圓形和不規則形；②淋巴結皮質彌漫性或局限性增厚，且增厚≥3 mm；③淋巴門結構消失；④淋巴結最大直徑＞10 mm。符合上述≥1項者即判定為腋窩超聲檢查陽性。

腋窩淋巴結無異常：①無淋巴結檢出；②淋巴結呈靶環狀，皮質規則，厚度＜3 mm。符合上述2項者記為腋窩超聲檢查陰性。

1.3SLNB

應用藍染料示蹤法進行SLNB，具體方法為：在腫瘤旁和（或）乳暈旁皮下注入2 ml染料示蹤劑1%亞甲藍溶液，10 min后經腋窩部切口或乳腺癌切除手術時的上部皮瓣并沿藍染淋巴管尋找和切除藍染的淋巴結，然后再對SLN作冰凍切片檢查。

1.4ALND

對經臨床檢查發現為腋窩淋巴結陽性或多灶性的52例乳腺癌患者直接施行ALND；對經臨床檢查發現為腋窩淋巴結陰性者再進行SLNB，對被證實為SLN陽性的患者也施行ALND。在本研究中，對早期入組的部分患者，即使其SLN陰性，也施行了ALND。ALND范圍通常包括Ⅰ、Ⅱ區淋巴結，但對術中探查Ⅲ區淋巴結有腫大者，則施行全腋窩淋巴結切除。

1.5統計學方法

比較患者經腋窩超聲檢查判定的腋窩淋巴結狀態與施行ALND或進行SLNB后確診的non-SLN轉移情況。對直接施行ALND的患者，因無法知道準確的non-SLN陽性數目，故為了進行統計分析，本研究假設這部分患者中陽性淋巴結數目＞2枚的為有non-SLN轉移。使用SPSS（17.0版）統計學軟件進行一致性檢驗。最終得到應用術前腋窩超聲檢查結果預測術后non-SLN轉移的靈敏度、特異度、陽性預測率、陰性預測率、準確度和kappa值，并生成受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve, ROC曲線）。

2　結果

2.1入組患者的臨床特征

本研究共入組了154例患者，他們的年齡為29 ～85歲，平均年齡是53歲。在組織學分類上，有浸潤性導管癌134例、浸潤性小葉癌1例、黏液腺癌11例、髓樣癌7例和神經內分泌癌1例。腫瘤最大直徑≤2 cm的有81例（52.6%），＞2 cm的有73例（47.4%）。臨床分期為Ⅰ期的有64例（41.6%），Ⅱ期的有76例（49.4%），Ⅲ期的有14例（9.1%）。

2.2腋窩超聲檢查結果

在154例患者中，有腋窩淋巴結陽性者37例、陰性者117例。

2.3SLNB結果

對106例患者進行了SLNB，成功切取到102例患者的SLN，成功率為96.2%。SLN數目最少的是1枚、最大的是10枚，中位數為2枚。這與多數以單染料法進行SLNB的研究結果吻合，也是本研究假設對直接施行ALND患者的淋巴結陽性數目＞2枚為有non-SLN轉移的依據。對15例SLN陽性患者隨即施行ALND。SLN陽性數目是1 ～3枚，平均為1.5枚。其中，8例為non-SLN陽性，7例為non-SLN陰性。在87例SLN陰性的患者中，有18例也被施行了ALND，其中2例為non-SLN陽性（即是SLN假陰性例），16例為non-SLN陰性。

2.4ALND結果

對52例患者施行了ALND，其中直接施行的48例，因未找到SLN而再施行的4例。清掃的淋巴結數目是5 ～31枚，中位數為17枚。腋窩淋巴結陽性患者有20例，有轉移的淋巴結數目最少是1枚、最多為22枚，中位數為3枚。8例患者的有轉移的淋巴結數目≤2枚；另有4例為3枚、5例為4 ～9枚、3例為＞9枚，這12例為non-SLN陽性。

2.5預測non-SLN狀態的統計計算結果

使用腋窩超聲檢查提示有、無淋巴結轉移與最終明確為non-SLN陽、陰性的患者數據建立交叉表（表1）。應用腋窩超聲檢查結果預測non-SLN轉移的靈敏度＝腋窩超聲檢查陽性且non-SLN亦陽性的患者數/non-SLN陽性的患者總數×100%＝18/22×100%＝81.8%；特異度＝腋窩超聲檢查陰性且non-SLN亦陰性的患者數/non-SLN陰性的患者總數×100%＝113/132×100%＝85.6%；陽性預測率＝腋窩超聲檢查陽性且non-SLN亦陽性的患者數/腋窩超聲檢查陽性的患者總數×100%＝18/37×100%＝48.6%；陰性預測率＝腋窩超聲檢查陰性且non-SLN亦陰性的患者數/腋窩超聲檢查陰性的患者總數×100%＝113/117×100%＝96.6%；誤診率＝腋窩超聲檢查陽性但non-SLN為陰性的患者數/non-SLN陰性的患者總數×100%＝19/132×100%＝14.4%；漏診率＝腋窩超聲檢查陰性但non-SLN為陽性的患者數/non-SLN陽性的患者總數×100%＝4/22×100%＝18.2%；準確度＝（腋窩超聲檢查陽性且non-SLN亦為陽性的患者數＋腋窩超聲檢查陰性且non-SLN亦為陰性的患者數）/總患者數×100%＝（18＋113）/154×100%＝85.1%。一致性檢驗kappa值為0.525（P＜0.05），ROC曲線下面積為0.837（圖2）。

表1　腋窩超聲檢查結果與non-SLN狀態的交叉表（例）

圖2　ROC曲線

3　討論

SLN是接納某一器官或組織淋巴回流的1枚或數枚淋巴結，是原發腫瘤發生淋巴轉移所必經的第1站淋巴結，但也有作為有效屏障暫時阻止腫瘤細胞在淋巴道進一步擴散的作用。如果SLN無腫瘤轉移，則理論上原發腫瘤引流區中的其他淋巴結就不會有轉移的腫瘤。進行SLNB可以了解乳腺癌患者的腋窩淋巴結是否有轉移的腫瘤，從而避免對無腋窩淋巴結轉移的患者施行ALND，避免由此產生的上肢淋巴水腫及其功能障礙等并發癥。

在本研究中，對15例SLN陽性的患者都施行了ALND。但其中有7例（46.7%）的non-SLN為陰性，對這類患者如不施行ALND更為合理?！癦0011”試驗[4]的研究者甚至提出，對于早期（T1～T2期）乳腺癌、SLN狀態顯示只有1 ～2枚淋巴結陽性并接受保乳手術治療和全乳放療的患者，可僅進行SLNB。

如何安全地避免不必要的ALND是近年來的研究方向。依據SLN和原發乳腺腫瘤的特性，包括腫瘤的大小、組織學類型、核分級、淋巴管侵犯、多灶性或多中心性、激素受體狀態、SLN的陽性或陰性數目和病理檢測方法等，目前已有多個用于評估SLN陽性患者的non-SLN轉移幾率的數學模型，如紀念斯隆-凱特林癌癥中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）的列線圖、梅奧（Mayo）列線圖、特農（Tenon）評分、M.D. Anderson評分和Saidi評分等。但在這些評估方法中，用來預測non-SLN轉移的因素多為病理檢查結果，實際應用時限制較多?，F尚無一種公認的可預測non-SLN轉移的影像學方法。

超聲檢查能夠顯示淋巴結的形態學變化，從而反映淋巴結轉移狀態。許多研究已證實了腋窩超聲檢查在預測腋窩淋巴結轉移中的價值。與核素成像檢查、高分辨率CT和動態增強MRI等方法相比，腋窩超聲檢查簡便易行。Jung等[5]在對包含臨床可觸及淋巴結患者的研究中發現，應用超聲檢查預測腋窩淋巴結轉移的敏感度、特異度、陽性預測率和陰性預測率分別為54%、9l%、75%和81%。不過，受醫生經驗以及超聲檢查設備的分辨率和血流敏感度等因素影響，單純應用超聲檢查診斷腋窩淋巴結有無轉移并不是非常準確，這與患者的疾病所處階段、腋下淋巴結較小、早期淋巴結轉移尚不至于引起淋巴結大小和結構的顯著變化有關。

本研究受到Al Ayyan等[6]回顧性分析研究的啟發。該研究共包含88例乳腺癌患者，她們術前均接受了腋窩超聲檢查和對可疑淋巴結的細針穿刺細胞學檢查，結果發現這兩項檢查結果均為陰性的有68例（77.3%），且術中檢查證實其中62例（91.2%）的non-SLN亦為陰性。如果患者的腋窩超聲檢查和細針穿刺細胞學檢查結果均為陽性，則其non-SLN陽性的相對風險是2.02（P＜0.000 2）。本研究采用相似的設計，對術前僅經常規腋窩淋巴結檢查而未進行細針穿刺細胞學檢查的患者資料進行回顧性分析。入組患者中有140例（90.9%）Ⅰ~Ⅱ期乳腺癌患者，均為臨床未觸及淋巴結腫大者。在117例腋窩超聲檢查陰性患者中，有真陰性例113例，陰性預測率為96.6%，特異度為85.6%。這表明即使沒有進行細針穿刺細胞學檢查，單純應用超聲檢查發現無non-SLN轉移患者的能力也較高。換言之，如果超聲檢查沒有在腋窩發現異常淋巴結，則即使SLNB結果為陽性，檢出的有轉移的SLN數目通常也僅是2枚左右。本研究中有37例腋窩超聲檢查陽性患者，真陽性例18例，陽性預測率為48.6%，靈敏度為81.8%。假陽性例較多的原因與我們設定的超聲檢查結果定義有關，這些患者的超聲檢查結果均僅顯示為淋巴結的形態學變化，其中17例的淋巴結直徑＞10 mm，2例的淋巴結外形趨于變為圓形或不規則形，而目前淋巴結最大直徑＞10 mm已不作為評價有無腋窩淋巴結轉移的常用標準。我們對其中3例患者的可疑淋巴結進行了超聲影像引導下的空芯針穿刺活組織檢查，結果為陰性。但這與對non-SLN的高陰性預測率無關。使用原始數據進行一致性檢驗得出的kappa值為0.525，介于0.4 ～0.75之間。排除超聲影像引導下空芯針穿刺活組織檢查陰性病例后，判斷non-SLN狀態的靈敏度、特異度、陽性預測率、陰性預測率、誤診率、漏診率和準確度分別為81.8%、87.9%、52.9%、96.7%、12.1%、18.2%和87.0%；一致性檢驗的kappa值為0.568（P＜0.05），ROC曲線下面積為0.848。在靈敏度未變的情況下，特異度、陽性預測率、準確度和kappa值均有提高，但陰性預測率未變。對經術中檢查發現為SLN陽性的患者，在決定是否對其施行ALND時，判斷non-SLN是陰性要較判斷non-SLN為陽性更有臨床價值和可操作性。

本研究的局限在于沒有對絕大部分SLN陰性患者進一步施行ALND，因此并不知道確切的non-SLN陽性例數，這在今后的研究中也無法彌補，因為對SLN陰性者再施行ALND存在倫理學問題。有條件的醫學中心可以根據其已有的資料來驗證我們方法的可重現性。

總之，我們的研究表明，腋窩超聲檢查可以用來篩選只進行SLNB而安全地避免ALND的患者。對于腋窩超聲檢查結果為陰性的患者，可只進行SLNB，從而簡化手術操作、節約手術時間，并有助于避免施行二次手術和延誤輔助治療。

[1] Czerniecki BJ, Scheff AM, Callans LS, et al. Immunohistochemistry with pancytokeratins improves the sensitivity of sentinel lymph node biopsy in patients with breast carcinoma [J]. Cancer, 1999, 85(5): 1098-1103.

[2] Deurloo EE, Tanis PJ, Gilhuijs KG, et al. Reduction in the number of sentinel lymph node procedures by preoperative ultrasonography of the axilla in breast cancer [J]. Eur J Cancer, 2003, 39(8): 1068-1073.

[3] Choi YJ, Ko EY, Han BK, et al. High-resolution ultrasonographic features of axillary lymph node metastasis in patients with breast cancer [J]. Breast, 2009, 18(2): 119-122.

[4] Giuliano AE, Hunt KK, Ballman KV, et al. Axillary dissection vs no axillary dissection in women with invasive breast cancer and sentinel node metastasis: a randomized clinical trial [J]. JAMA, 2011, 305(6): 569-575.

[5] Jung J, Park H, Park J, et al. Accuracy of preoperative ultrasound and ultrasound-guided fine needle aspiration cytology for axillary staging in breast cancer [J]. ANZ J Surg, 2010, 80(4): 271-275.

[6] Al Ayyan M, Bu Ali O, Ali Sharri S, et al. Negative axillary ultrasonography with biopsy may predict non-involvement of the non-sentinel lymph nodes in operable breast cancer patients [J]. Asia Pac J Clin Oncol, 2014, 10(2): e86-e89.

國家中醫藥局確立首批17個中醫藥國際合作專項

在日前召開的首批中醫藥國際合作專項項目啟動會上，部署了中醫藥國際合作專項的總體設計思路及下一步工作要求，公布了2015年度中醫藥國際合作專項入選機構和入選項目名單。

據了解，本次17個國際合作專項，包括中國-美國中醫藥腫瘤合作中心、中國-馬拉維青蒿素抗瘧中心、中國-中東歐中醫醫療培訓中心等。支持范圍涵蓋“一帶一路”海外中醫藥中心建設、中醫藥健康服務業國際化建設、中醫藥文化國際傳播、中醫藥產品國際市場標準化體系構建4個版塊，覆蓋23家單位。

國家中醫藥管理局局長王國強指出，國際合作專項的設立與實施是中醫藥應對當前新歷史機遇期的大勢所趨，是深入推進中醫藥國際交流與合作的重要途徑。中醫藥已成為中國實施“一帶一路”國家外交戰略的重要組成部分，各單位既要堅定對祖國醫學的信心，又要認識到中醫“走出去”依然困難重重，要保持清醒的頭腦，有準備、有目的、有策略地走出去。

（中國新聞網）

The value of axillary ultrasonography in predicting non-sentinel lymph node metastasis in breast cancer patients*

GUO Lijing1,2, WANG Huiyuan1, LUO Bin1,3**
（1. Department of General Surgery, Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing 100053, China; 2. Department of Surgery, Beijing Zhongguancun Hospital, Beijing 100190, China; 3. Department of General Surgery, Beijing Tsinghua Changgung Hospital, Beijing 102218, China）

Objective: Sentinel lymph node (SLN) biopsy is considered to be the standard procedure in staging the axilla status in breast cancer patients. Axillary lymph node dissection (ALND) may be an over-treatment for patients with positive SLN alone while without non-sentinel lymph nodes (non-SLN) metastasis. The purpose of this study is to evaluate whether axillary ultrasonography (AUS) can predict involvement of non-SLN. Methods: The data from the primary invasive breast cancer patients who were operated by one surgeon from January, 2008 through December, 2012 were retrospectively reviewed. All the recruited patients received preoperative AUS but neither neo-adjuvant chemotherapy nor endocrine therapy. The results of AUS were compared with the pathological reports of ALND or SLN biopsy. Results: One hundred and fifty-four patients were included, in which 117 patients (76.0%) had negative AUS finding. One hundred and two patients (66.2%) underwent SLN biopsy at time of definitive surgery. Fifteen patients with positive SLN underwent ALND, in which 7 patients had negative non-SLN. Among the 117 patients with negative AUS finding, there were 113 cases (96.6%) with a negative non-SLN. The sensitivity,specificity, negative predictive value, and accuracy of AUS in predicting non-SLN involvement were 81.8%, 85.6%, 96.6%, and 85.1%, respectively. Conclusion: A negative AUS may be a predictor of noninvolvement of non-SLN in patients with primary invasive breast cancer. Patients with negative AUS may undergo SLN biopsy only, regardless of the SLN status.

breast cancer; sentinel lymph node; non-sentinel lymph node; axillary ultrasonography

R737.9; R73-37; R445.1

A

1006-1533(2015)13-0008-05

北京市醫院管理局215高層次衛生技術人才學科帶頭人項目（編號：2013-2-032）

**

羅斌，主任醫師。研究方向：乳腺和甲狀腺腫瘤的臨床診治等。E-mail: lba01097@btch.edu.cn

2015-05-29）