老年中重度穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者應(yīng)用噻托溴銨的療效與安全性

陳東紅 李方治 劉 朔 王玲玲 趙廣丹 陳芳芳 劉 丹 王笑歌

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院，遼寧 沈陽 110032)

治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)的支氣管舒張劑有β2受體激動(dòng)劑如沙丁胺醇，茶堿類藥物，抗膽堿藥如異丙托溴銨。噻托溴銨為長效抗膽堿藥，作用長達(dá)24 h以上，長期吸入可增加深吸氣量、減低呼氣末肺容積，進(jìn)而改善呼吸困難，提高運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量，也可減少急性加重的頻率〔1〕。本研究旨在探討老年穩(wěn)定期COPD患者長期應(yīng)用噻托溴銨的療效與安全性。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)COPD診治指南，收集2009年8月至2012年12月中國醫(yī)科大學(xué)附屬四院呼吸內(nèi)科就診及同期住院的COPD患者，在出院4 w后病情處在穩(wěn)定期患者。符合COPD診斷的患者進(jìn)行嚴(yán)重程度分級(jí)，準(zhǔn)入患者須符合如下條件:①年齡介于65～80歲;②符合我國2007年COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)〔1〕;③在吸入支氣管擴(kuò)張劑后，第1秒用力呼吸氣量占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1)＜80%預(yù)計(jì)值;④穩(wěn)定期患者，肺功能符合文獻(xiàn)〔1〕臨床嚴(yán)重度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)Ⅱ～Ⅲ級(jí);⑤能夠掌握Handi-Haler裝置使用方法;⑥能夠按照試驗(yàn)要求配合完成肺功能檢查;⑦本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有參與者均由患者或授權(quán)人填寫知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)噻托溴銨、阿托品藥物過敏;②有哮喘、過敏性鼻炎;③有閉角性青光眼病史;④有近期心梗、心衰住院病史;⑤伴有中重度腎功能受損(如肌酐清除率≤50 ml/min);⑥有造血系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病;⑦合并前列腺肥大或膀胱梗阻伴有相應(yīng)癥狀;⑧受試前4 w有全身感染;⑨患者合并除COPD之外如肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張、肺纖維化等可能導(dǎo)致不能參加本研究的疾病;⑩孕婦、哺乳期患者等;?患者已簽署參加其他研究的知情同意書者。退出標(biāo)準(zhǔn):①因故死亡;②并發(fā)其他呼吸系統(tǒng)疾病，誤用其他藥物可能干擾試驗(yàn)者;③病人依從性差，未按時(shí)或按方案用藥者;④未按要求完成檢查項(xiàng)目者;④由于經(jīng)濟(jì)條件等因素自動(dòng)放棄;⑥不明原因失訪者。本研究共篩選了108例患者，有12例患者研究中脫落、失訪(治療組0.04%，對(duì)照組0.04%)，COPD的急性加重(治療組0.06%，對(duì)照組0.02%)，違背方案停藥(治療組0.02%，對(duì)照組0.00%)等不良事件(治療組0.04%，對(duì)照組0.02%)對(duì)96例患者進(jìn)行隨機(jī)分組(治療組50例，對(duì)照組46例)。兩組人口學(xué)和基線特征無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表1。

表1 入選患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及基線特征(±s)

表1 入選患者的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)及基線特征(±s)

指標(biāo) 噻托溴銨組(n=50) 對(duì)照組(n=46)34/1626/20年齡(歲) 71.02±4.2470.65±4.12體重指數(shù)(BMI，kg/m2) 23.64±3.1523.89±3.72吸煙史(包/年) 44±1543±13 COPD病程(年) 10.2±7.611.1±8.4 FEV1(L) 0.84±0.320.96±0.41 FVC(L) 2.05±0.712.12±0.87 FEV1/FVC 41.2±10.743.5±11.4研究前COPD用藥(%)β2受體激動(dòng)劑 3226茶堿口服 2022皮質(zhì)激素吸入男/女(n)109

1.2 研究設(shè)計(jì) 初次篩選時(shí)對(duì)患者進(jìn)行肺功能測(cè)試，時(shí)間為上午8～10 h，提供標(biāo)準(zhǔn)化的肺功能檢查(肺功能測(cè)定儀為意大利MIR MEDICAL INTERNATIONAL RESEARCH S.R.L.生產(chǎn)，型號(hào):Spirotel)。檢測(cè)肺通氣功能，觀察用力肺活量(FVC)、FEV1%等指標(biāo)以明確其基線水平和準(zhǔn)入資格。完成預(yù)選后，病情穩(wěn)定患者隨機(jī)分配，接受噻托溴銨18 μg干粉膠囊(吸樂裝置，德國勃林格殷格翰公司)治療組或?qū)φ战M(常規(guī)治療)。

經(jīng)肺功能檢查判定入選資格后，Ⅱ～Ⅲ級(jí)患者進(jìn)入強(qiáng)化治療期。連續(xù)觀察3年，每3個(gè)月隨訪時(shí)，重復(fù)測(cè)試肺功能、圣·喬治呼吸問卷記分(SGRQ)，并記錄是否有急性加重而入急診或入院治療，有機(jī)械通氣治療和死亡為事件的終點(diǎn)。研究期間患者繼續(xù)吸入類固醇激素、口服茶堿制劑及黏液溶劑劑，吸入沙丁胺醇作為緩解癥狀用藥，其他β受體激動(dòng)劑(長效和短效)及吸入型膽堿能藥物(除研究藥物)均禁止使用，研究期間劑量保持不變。患者肺功能在同一天相同時(shí)間段進(jìn)行，每次隨訪測(cè)定并記錄3次技術(shù)上可接受的FEV1計(jì)分取最高值。健康狀況采用圣·喬治呼吸問卷記分(SGRQ)以及記錄COPD的急性加重(定義為癥狀惡化需用抗菌素或住院治療)。

關(guān)于安全性評(píng)估，每次隨訪都會(huì)對(duì)受試者提問有關(guān)不良事件發(fā)生情況，記錄生命體征，進(jìn)行血液、尿液、生化及12導(dǎo)聯(lián)心電圖檢查。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS17.0軟件進(jìn)行方差分析和χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 噻托溴銨對(duì)肺功能的影響 與對(duì)照組比較，中、重噻托溴銨組在3個(gè)月FEV1較基線值顯著增加分別為〔(0.227±0.046)U及(0.281±0.084)L〕高于中、重度對(duì)照組〔分別為(0.125±0.043)、(0.152±0.082)L，均 P ＜0.001〕，F(xiàn)EV1增加0.26 L(P＜0.01)，并且重度患者肺功能改善最明顯;與對(duì)照組比較，噻托溴銨組在3個(gè)月后肺功能下降趨勢(shì)明顯變緩見圖1。2.2 健康狀況 所有測(cè)試日，噻托溴銨組患者SGRQ評(píng)分低于對(duì)照組，中度患者治療3個(gè)月SGRQ總評(píng)分兩組之間差異不顯著，至6個(gè)月后SGRQ總評(píng)分噻托嗅銨組與對(duì)照組比較有改善，噻托溴銨組的改善作用隨著治療進(jìn)展繼續(xù)增強(qiáng)，見圖3;重度患者治療3個(gè)月后，噻托溴銨組SGRQ總評(píng)分改善7.16，對(duì)照組SGRQ總評(píng)分改善3.12，但兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在治療后的第6月，噻托溴銨組SGRQ總評(píng)分較基線低了6.85，對(duì)照組SGRQ總評(píng)分較基線低了1.14，SGRQ總評(píng)分噻托溴銨組較對(duì)照組明顯改善(P＜0.01)，見圖2。

圖1 中、重度兩組患者肺功能下降曲線

圖2 中、重度兩組患者SGRQ總分較基線值的變化

2.3 急性加重發(fā)生率 COPD的急性加重(定義為癥狀惡化需用抗菌素或住院治療)需應(yīng)用抗菌素或住院治療及總的COPD急性加重指標(biāo)的年發(fā)生率為0.63、0.12和0.71，對(duì)照組分別為1.17，0.45和1.31。噻托溴銨治療組急性加重的風(fēng)險(xiǎn)較對(duì)照組下降了38%，比率比0.75(95%CI 0.58～0.96;P＜0.05)。在中度COPD的患者中，急性加重次數(shù)治療組平均每年0.70次，對(duì)照組平均每年1.14次，治療組與對(duì)照組急性加重發(fā)作比率0.69(95%CI 0.48～0.99;P＜0.05)。在重度COPD的患者中，急性加重次數(shù)治療組平均每年0.62次，對(duì)照組平均每年1.18次，治療組與對(duì)照組急性加重發(fā)作比率0.66(95%CI 0.44～0.99;P＜0.05)。

2.4 不良事件 在研究過程中同時(shí)應(yīng)用氨茶堿口服，吸入皮質(zhì)激素及口服黏液溶解劑，并沒有嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，唯一的不良反應(yīng)是口干，發(fā)生率5.8%，癥狀較輕微，繼續(xù)治療后緩解，兩組各有1.0%的患者出現(xiàn)口咽部念珠菌感染，因口干退出研究的患者占0.96%，長期應(yīng)用無嚴(yán)重不良反應(yīng)事件。

3 討論

COPD穩(wěn)定期的治療目的是減輕癥狀，阻止病情發(fā)展;減緩或阻止肺功能下降;改善活動(dòng)能力，提高生活質(zhì)量;降低病死率〔1〕。噻托溴銨對(duì)三類毒蕈堿受體具有相似的親和力，但它與M1和M3毒蕈堿受體親和力比與M2毒蕈堿受體親和力更強(qiáng)，因而延長了作用時(shí)間，COPD患者每日用藥僅需1次，療效可維持24 h。噻托溴胺的長效作用在三個(gè)配對(duì)、多中心試驗(yàn)中進(jìn)行了研究。美國進(jìn)行了為期一年的將噻托溴胺與安慰劑比較的配對(duì)研究，歐洲進(jìn)行的是為期一年的與溴化異丙托品比較的配對(duì)研究，其他兩個(gè)是為期6個(gè)月將噻托溴胺與沙美特羅、安慰劑比較的研究〔2～4〕。

對(duì)老年COPD患者，中、重度COPD每年要有1～3次的急性發(fā)作，每次急性發(fā)作都伴有高死亡率、肺功能損傷以及生活質(zhì)量的下降。通過多中心對(duì)穩(wěn)定期COPD患者使用噻托溴胺后到首次急性加重的時(shí)間長度的研究表明，噻托溴胺組明顯優(yōu)于安慰劑組。使用噻托溴胺后COPD患者急性發(fā)作的頻率、住院次數(shù)、對(duì)醫(yī)療保健的需求分別減少 20% 左右〔2，3，5〕。

本研究顯示，噻托溴胺作為一種新型選擇性抗膽堿能類支氣管擴(kuò)張劑，是第一個(gè)長效的M受體阻滯劑，其作用時(shí)間長，適合每日一次給藥治療穩(wěn)定期的 COPD〔6，7〕，用藥的依從性較好。該藥無論在改善肺通氣功能還是改善患者生活質(zhì)量、健康狀態(tài)及降低急性發(fā)作頻率等方面顯示出了獨(dú)特的長處，且耐受性良好，是目前治療老年穩(wěn)定期COPD患者的有效藥物。

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