14元大環內酯類化合物專利技術綜述

臧樂蕓 （國家知識產權局專利局專利審查協作江蘇中心，江蘇 蘇州 215000）

紅霉素是1952年第一個用于臨床的14元大環內酯類化合物，主要用于治療耐青霉素G金黃色葡萄球菌引起的嚴重感染及對b-內酰胺類抗生素過敏的患者。自20世紀70年代起又相繼開發了以克拉霉素為代表的第二代大環內酯，他們不僅具有紅霉素相似的特點，又在增強抗菌活性、減少不良反應、延長t1/2、對酸穩定劑口服吸收度等方面有極大的改進，且對需氧革蘭氏陽性球菌具有較強的PAE，已廣泛用作治療呼吸道感染的一線藥物。

1 14元大環內酯化合物專利技術分析

1.1 C-11,12酮內酯

1987年，Abbott公司研發了一種將C-11羥基，C-12氨基相連形成氨基甲酸酯，并對C-6羥基烷基化的紅霉素衍生物，該化合物對紅霉素敏感的微生物具有很強的抑制作用，并且具有低肝毒性（EP0248279A2）。而大正制藥進一步將氨基甲酸酯上的氮原子與9號位相連形成亞胺環（WO9209614A1），三環骨架的大環內酯抗生素，該化合物的抗菌活性高于克拉霉素，并且對于革蘭氏陰性菌也有強大的抗菌活性。Aventis公司對該類化合物氨基甲酸酯的氮原子進行雜芳基烷基取代（EP0799833A1），其中泰利霉素在臨床實驗中也表現出很好的療效，主要針對Mef基因介導的肺炎鏈球菌和釀膿鏈球菌、Erm基因介導的肺炎鏈球菌即i-Erm介導的耐藥金黃色葡萄球菌，該化合物已于2001年在歐洲批準上市，2004年通過FDA批準在美國上市。Basilea公司（WO0216380A1）以克拉霉素為原料，對不參與反應的羥基進行乙酰化，苯甲酰化保護，使C-11，C-12羥基形成碳酸酯制備模板分子，通過酯化、硫化、環化、水解、氧化等反應得到目標產物，此類化合物對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌具有出色的抗菌活性，可用于治療由敏感性分支桿菌屬菌株引起的感染，而C-3克拉定糖基化的化合物兼具抗菌活性和PDE3、PDE4抑制活性，能夠用于抗炎（WO2006084410A1）。

1.2 C-3糖基結構改造

1987年，大正制藥發現4”脫氧的紅霉素衍生物（JP昭63-107994A），對于耐紅霉素的革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌具有很強的抗菌活性和低毒性；Abbott公司發現3號位脫氧脫克拉定糖的紅霉素衍生物仍具有抗菌活性（WO9742205A1）,葛蘭素集團研發了一類4”烷基氨基甲酰基取代的化合物，具有廣譜抗菌活性，并對肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌和金黃色葡萄球菌的紅霉素抗性株具有抑制活性（WO2005108413 A1），大正制藥對C-4”的氫進行烷基胺基取代，得到了抗耐藥菌株的抗生素（US20140046043A1）。

1.3 C-5糖基結構改造

Abbott公司研發了一種氨基甲酸酯的氮原子被芳基取代的烷基，烷氨基，烷氧基取代的紅霉素衍生物，并使5號位德胺糖上的氮原子形成含氮雜環，上述化合物抗菌活性很低甚至沒有，但可以作為黃體化激素釋放激素（LHRH）受體拮抗劑結合LHRH 受體（WO9950275A1，WO9950276A1，WO0012521A1）。同時大正制藥發現，對紅霉素類衍生物德胺糖的氮原子進行芳基、雜芳基取代和/或對2’位羥基進行取代所得的化合物具有MMP-9酶抑制活性并能與抗菌活性分離，用于治療癌性血管生成、慢性類內濕型關節炎等疾病（WO2007129646A1）。

1.4 其他基團取代

除上述研究較為深入的結構修飾外，高山生物科學公司研發了一種C-6和C-9以醚鍵相連的大環內酯類抗生素（12），該類化合物可用于治療胃腸蠕動紊亂（WO0160833A2），但此類化合物的代謝不穩定性阻礙其臨床應用的發展。在此基礎上，高山公司（US20040138150A1，WO2005018576A2）進一步研發了9-二氫紅霉素類似物和C-11脫氧-3’取代的紅霉素衍生物，具有低抗菌活性、提高的代謝穩定性和降低的受體脫敏作用。上海醫藥工業研究院（CN102382157A，CN102786570A）將紅霉素類化合物C-9上的羰基替換為被烷基、芳基、烯基等常見取代基取代的亞肼或酰肼，其中代表性化合物對革蘭氏陽性菌的活性高于阿奇霉素。

2 結語

由前述的專利技術分析可知，紅霉素結構中存在多個位點可被修飾，全球各大制藥公司對紅霉素類化合物的結構修飾投入了大量的精力，如今研究人員的目標已從早期的提高活性和穩定性，轉向了克服抗生素耐藥問題、開發抗生素新用途、改善藥學動力學活性等多方面，對14元大環內酯類抗生素的研究呈現出多樣性。未來該領域的發展重點可能集中在持續對抗隨著抗生素發展日益強大的耐藥菌株、降低抗生素的副作用以及發展抗生素的非抗菌用途。隨著化合物構效關系初見端倪、細菌耐藥機制研究不斷深入和新作用靶點不斷被發現，相信對紅霉素類衍生物的結構修飾研究會得到新的突破。