氟伐他汀與辛伐他汀調脂療效、安全性及經濟學比較的系統評價

張春燕，任曉蕾，劉一，黃靖，陳月，馮婉玉

北京大學人民醫院藥劑科，北京 100044

他汀類藥物能競爭性抑制細胞內膽固醇合成過程中限速酶的活性，上調細胞表面LDL受體，加速血漿LDL的分解代謝，抑制VLDL的合成，因此具有顯著降低TC、LDL水平，也可降低TG水平和輕度升高HDL水平，因此廣泛應用于高脂血癥患者調節血脂。不同的他汀類藥物在調節血脂水平方面表現出不同的效力，有關這些藥物相對調脂效果的具體信息可對臨床藥物品種及藥物劑量選擇提供幫助。辛伐他汀和氟伐他汀是目前常用的兩種HMG-CoA 還原酶抑制, 療效確切，本研究對氟伐他汀與辛伐他汀調脂療效的有效性、安全性及經濟學進行系統評價，為臨床合理選擇藥物提供依據。

1 資料與方法

1.1 選擇標準

1.1.1 研究設計 隨機對照試驗。

1.1.2 研究對象 高脂血癥患者，年齡＞18歲，符合高脂血癥診斷標準。

1.1.3 干預措施 對照組為辛伐他汀治療；治療組為氟伐他汀治療。

1.1.4 測量指標 療效指標選擇TC、TG、HDL-C及LDL-C，安全性指標為治療期間發生的藥物不良反應。

1.1.5 文獻納入標準 隨機對照試驗無論是否采用盲法均納入研究；研究前對試驗組和對照組的基線情況進行統計學檢驗證實無明顯差異；治療周期大于1個月。

表1 納入研究的基本特征Tab1 Characteristics of included studies

圖1 文獻篩選流程圖Fig1 The flow chart of documents filtering

表2 納入研究的方法學質量Tab2 Quality of included studies

1.1.6 文獻排除標準 凡文中未提到基線信息或雖提到兩組基線有可比性而未行統計學比較者；未列出相關測量指標者；治療周期小于1個月者；合并用藥者；未列出測量指標標準偏差者。

1.2 文獻檢索

計算機檢索Pubm ed(1966年～2012年3月)、EM base(1974年～2012年3月)、中國生物醫學文獻光盤數據庫(1978年～2012年3月)、中國期刊全文數據庫(1979年～2012年3月)、維普中文科技期刊(1989年～2012年3月)、萬方數字化期刊群(1992年～2012年3月)等數據庫。以“f luvastatin”、“sim vastatin”、“hyperlipidem ia”、“clinical trials”、“random ized controlled trials”及其相應中文作為主題詞、自由詞、運用邏輯符、通配符、范圍運算符等制定檢索式。

表3 氟伐他汀及辛伐他汀規格及成本Tab3 Specifications and costs of fluvastatin and simvastatin

圖2a 氟伐他汀與辛伐他汀降低高脂血癥患者TC水平的Meta分析(中文文獻)Fig2a Meta analysis of TC level of Hypercholesterolem ia patients after oral fluvastatin or simvastatin treatment(From Chinese documents)

圖2b 氟伐他汀與辛伐他汀降低高脂血癥患者TC水平的Meta分析(英文文獻)Fig2b Meta analysis of TC level of Hypercholesterolem ia patients after oral fluvastatin or simvastatin treatment(From English documents)

1.3 文獻的篩選和資料提取

由2名評價者獨立閱讀文獻題目和摘要進行初篩，剔除不符合納入標準的研究，閱讀全文，按照納入、排除標準確定最后納入文獻，交叉核對，意見不一致時通過討論或征求第三方意見解決。按照事先設計的提取表提取資料，項目包括隨機分配的病例數，人口學特征，干預和對照措施的種類、劑量、療程，結局指標的變化，不良反應發生情況等。

1.4 質量評價與資料提取

質量評價方法參考Cochrane Handbook 5.1 推薦的“偏倚風險評估”工具對納入研究進行方法學質量評價。隨機對照試驗質量評價包括：1.是否采用了隨機分配方法；2.是否進行了分配方案的隱藏，是否描述了隱藏的方法，隱藏方法是否正確；3.是否采用盲法，盲法是否正確；4.是否存在病例退出或失訪，是否對退出或失訪病例進行描述(若是，是否采用意向性治療分析)。

1.5 統計分析

圖3a 氟伐他汀與辛伐他汀降低高脂血癥患者TG水平的Meta分析(中文文獻)Fig3a Meta analysis of TG level of Hypercholesterolem ia patients after oral fluvastatin or simvastatin treatment(From Chinese documents)

圖3b 氟伐他汀與辛伐他汀降低高脂血癥患者TG水平的Meta分析(英文文獻)Fig3b Meta analysis of TG level of Hypercholesterolem ia patients after oral fluvastatin or simvastatin treatment(From English documents)

采用RevM an 5.1軟件進行M eta分析。計量資料采用均數差值(MD)作為療效分析統計量，計數資料采用比值比(OR)作為分析統計量，二者均以95%可信區間(CI)表示。采用χ2檢驗進行異質性檢驗(檢驗水準為α=0.1)。當檢驗無異質性(P＞0.1)時，采用固定效應模型進行數據合并分析，計算總的MD或OR值和95%CI。若研究間存在異質性(P≤0.1)，根據可能出現的異質性因素進行亞組分析或敏感性分析以消除異質性。如異質性仍存在，但臨床上提示存在同質性，可進行合并，則應用隨機效應模型進行M eta分析。若異質性過大導致不能合并則采用描述性分析。

1.6 經濟學分析資料來源及分析方法

成本數據來源于2010年國家發改委公布的調脂藥最高限定零售價格及2010年世界衛生組織(WHO)公布的限定日劑量(DDD)，療效和安全性數據分別來源于本研究的循證評價結果。采用成本-效果分析對藥物進行評價，并采用敏感度分析來驗證結果的穩定性。

2 結果

2.1 檢索結果和納入研究的一般特征

初檢出文獻760篇，通過閱讀題目、摘要或全文，初步篩選出有關氟伐他汀與辛伐他汀調脂療效的隨機對照試驗，再根據指定的文獻納入標準對文獻進行詳細篩選，最終納入16篇[1-16]隨機對照試驗，其中中文文獻納入11篇，英文文獻納入5篇。文獻篩選流程見圖1，各研究基本特征見表1。

圖4a 氟伐他汀與辛伐他汀降低高脂血癥患者HDL水平的Meta分析(中文文獻)Fig4a Meta analysis of HDL level of Hypercholesterolem ia patients after oral fluvastatin or simvastatin treatment(From Chinese documents)

圖4b 氟伐他汀與辛伐他汀降低高脂血癥患者HDL水平的Meta分析(英文文獻)Fig4b Meta analysis of HDL level of hypercholesterolem ia patients after oral fluvastatinvs or simvastatin treatment(From English document)

2.2 納入研究的質量評價

納入的研究均為隨機對照試驗，中文文獻文均有“隨機分組”的字樣，僅有1篇文獻注明采用隨機化數字表法，而其他10篇文獻均未描述具體的隨機化過程及方法，英文文獻均注明隨機方法。所有納入的文獻均列出具體納入標準及排除標準以及基線具有統計學意義上的可比性。其中1篇文獻采用雙盲對照方法，3篇文獻為多中心隨機對照試驗，其他文獻均為開放式研究，具體見表2。

2.3 Meta分析結果

2.3.1 TC的變化 由于亞洲人和高加索人在對他汀類藥物劑量的耐受程度不同，因此在本研究中，我們將過內發表的文獻和國外文獻分別進行亞組分析。本研究中有15項研究報道了氟伐他汀與辛伐他汀降低高脂血癥患者TC水平的比較，在各劑量組(氟伐他汀/辛伐他汀=1/1、2/1、4/1)中，辛伐他汀在降低TC水平方面均顯著優于氟伐他汀(P＜0.05)，詳見圖2a、2b。

2.3.2 TG的變化 14項研究報道了氟伐他汀與辛伐他汀降低高脂血癥患者TG水平的比較，當氟伐他汀與辛伐他汀劑量比為1：1時，辛伐他汀在降低TG水平方面均顯著優于氟伐他汀(P＜0.05),而當氟伐他汀與辛伐他汀劑量比為2：1或4：1時，兩者在降低TG水平方面療效相當(P＞0.45)，詳見圖3。

2.3.3 HDL的變化 14項研究報道了氟伐他汀與辛伐他汀降低高脂血癥患者HDL水平的比較，在各劑量組，中文文獻均顯示辛伐他汀升高HDL水平方面均與氟伐他汀相當(P＞0.60)，而外文文獻則顯示辛伐他汀升高HDL水平方面顯著優于氟伐他汀(P＜0.05)，詳見圖4。

2.3.4 LDL的變化 15項研究報道了氟伐他汀與辛伐他汀降低高脂血癥患者LDL水平的比較，m eta分析結果顯示辛伐他汀在降低LDL水平方面顯著優于氟伐他汀(P＜0.05)，詳見圖5。

表4 氟伐他汀及辛伐他汀成本-效果分析Tab4 Cost-effectiveness analysis of fluvastatin and simvastatin

圖5a 氟伐他汀與辛伐他汀降低高脂血癥患者LDL水平的Meta分析(中文文獻)Fig5a Meta analysis of LDL level of hypercholesterolem ia patients after oral fluvastatinvs or simvastatin treatment(From Chinese documents)

2.3.5 安全性比較 11項研究觀察了氟伐他汀組及辛伐他汀不良反應及安全性情況，結果顯示兩組在安全性方面相當，(P=0.13)，詳見圖6。中文文獻報道的不良反應主要有：腹脹、惡心等消化道癥狀，肌痛，ALT、AST、CK輕度升高，乏力等；英文文獻報道的不良反應主要有：頭暈，頭疼，惡心、腹瀉、腹痛等胃腸道癥狀，皮疹等。

2.4 經濟學分析結果

圖5b 氟伐他汀與辛伐他汀降低高脂血癥患者LDL水平的Meta分析(英文文獻)Fig5b M eta analysis of LDL level of hypercholesterolem ia patients after oral fluvastatin or simvastatin treatment(From English documents)

2.4.1 成本效果 根據2010年國家發改委公布的HMG－CoA還原酶抑制劑調脂藥物最高限定零售價格及2011年WHO公布的DDD，可計算出日均藥品費用(DDC)及用藥費用，詳細見表3。

2.4.2 成本效果分析 結合本研究對氟伐他汀及辛伐他汀療效和不良反應的評價(其中療效以LDL降低值為依據)，對兩種藥物的效果進行綜合評分(假定療效的權重為0.9，不良反應的權重為0.1)，并計算成本-效果比，詳見表4(其中療程費用采用最高零售價格計算，取均值)。

圖6 氟伐他汀與辛伐他汀在高脂血癥患者中安全性的Meta分析Fig6 Meta analysis of securityin hypercholesterolemia patients after oral fluvastatin or simvastatin treatment

由表4可見，辛伐他汀療效及安全性均優于氟伐他汀，成本效果分析結果也顯示辛伐他汀具有顯著優勢。

2.4.3敏感度分析 藥品價格變動：無論氟伐他汀及辛伐他汀價格采用單獨定價計算或是GM P最高限價單獨計算，辛伐他汀成本效果分析結果均無變化。療效變動：假定療效權重為1(即不考慮不良反應)，或療效系數為0.8及0.7時，氟伐他汀及辛伐他汀成本-效果分析結果均保持不變。

3 討論

他汀類藥物可顯著降低TC、LDL水平，降低TG水平和輕度升高HDL水平，因此廣泛應用于高脂血癥患者調節血脂。不同的他汀類藥物在調節血脂水平方面表現出不同的效力，有關這些藥物相對調脂效果的具體信息將對臨床藥物品種及藥物劑量選擇提供有效的參考。本系統評價納入了16項隨機對照研究，采用循證評價的方法，分析了氟伐他汀和辛伐他汀的調脂效果，同時進行了安全性及經濟學評價。

本研究比較了氟伐他汀和辛伐他汀調脂療效的4個重要參數：TC、TG、HDL和LDL的相對效能。納入的15項研究報道了氟伐他汀與辛伐他汀降低TC的療效比較，對15項研究進行合并分析，共2466例患者，氟伐他汀組1136例，辛伐他汀組1330例，M eta分析結果表明，在各劑量組(氟伐他汀/辛伐他汀=1/1、2/1、4/1)中，辛伐他汀在降低TC水平方面均顯著優于氟伐他汀(P＜0.05)；納入的14項研究報道了氟伐他汀與辛伐他汀降低TG的療效比較，對14項研究進行合并分析，共2277例患者，氟伐他汀組1053例，辛伐他汀組1224例，M eta分析結果表明，當氟伐他汀與辛伐他汀劑量比為1：1時，辛伐他汀在降低TG水平方面均顯著優于氟伐他汀(P＜0.05),而當氟伐他汀與辛伐他汀劑量比為2：1或4：1時，兩者在降低TG水平方面療效相當(P＞0.45)；納入的14項研究報道了氟伐他汀與辛伐他汀降低HDL的療效比較，對14項研究進行合并分析，共2277例患者，氟伐他汀組1053例，辛伐他汀組1224例，M eta分析結果表明，在各劑量組，中文文獻均顯示辛伐他汀升高HDL水平方面均與氟伐他汀相當(P＞0.60)，而外文文獻則顯示辛伐他汀升高HDL水平方面顯著優于氟伐他汀(P＜0.05)；納入的15項研究報道了氟伐他汀與辛伐他汀降低LDL的療效比較，對15項研究進行合并分析，共2839例患者，氟伐他汀組1207例，辛伐他汀組1632例，M eta分析結果表明，辛伐他汀在降低LDL水平方面顯著優于氟伐他汀(P＜0.05)。11項研究觀察了氟伐他汀組及辛伐他汀組不良反應及安全性情況，對11項研究進行合并分析，共1590例患者，氟伐他汀組727例，辛伐他汀組863例，結果顯示兩組治療方案安全性相當(P=0.13)。

經濟學評價結果顯示，辛伐他汀成本效果顯著優于氟伐他汀。敏感性分析結果顯示不論考慮藥品價格變動還是考慮療效變動，氟伐他汀及辛伐他汀成本-效果分析結果均保持不變。這說明辛伐他汀與氟伐他汀成本效果分析結果具有一定的穩定性。

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