熱毒寧治療兒童社區獲得性肺炎的隨機對照雙盲試驗研究

陳 勇，蔣宇桐，楊慧敏

（成都市龍泉驛區婦幼保健院兒科，四川 成都610100）

社區獲得性肺炎（community-acquired pneumonia，CAP）被認為是最常見的小兒感染病，是小兒時期最常見的疾病之一[1]。臨床流行病學研究顯示歐洲和北美每1 000 例兒童中就有34～40 例發生CAP。在亞洲等國家中，CAP 也比較常見，而且是兒童死亡最常見的原因[2-3]。CAP 是社區獲得性感染中，患者需要住院治療的主要原因，其總死亡率高達8.7%[4]。肺損傷導致的繼發性呼吸衰竭是CAP 的主要并發癥，其肺損傷的機制復雜，受到多種臨床因素的影響[5-6]。嚴重的膿毒癥在住院CAP 患者比較常見，也是肺炎死亡病例的主要病因[7-9]。CAP 常見的癥狀包括咳嗽，發燒和發冷，疲勞，呼吸困難，寒戰，以及胸膜痛。通常的臨床診斷是由近期的呼吸道感染，接觸呼吸系統疾病，免疫功能低下等原因引起的。CAP 診斷的金標準是胸部X 線（后前位和側向）攝片[10]。通常CAP 的初始治療階段是經驗性使用抗生素，包括頭孢類抗生素和大環內酯類抗生素等[11-12]。

臨床常以病理、病原、病情及病程分類，嬰幼兒以急性支氣管肺炎為多見[13]。通常CAP 以年幼者、以及患有免疫力缺乏癥或免疫系統比較差的人為高?；颊摺６鴮τ谄渌?，他們身體本身的免疫系統已有能力對抗輕微的感染。一般情況都給予抗生素來治療患兒。若病況嚴重，可以致命。同樣，CAP在英國是第4 位主要死因，在美國則是第6 位死因[9，14]。85%的CAP 的致病體是典型的細菌，包括肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌，剩下的15%則由非典型致病體造成，包括肺炎支原體、肺炎衣原體和軍團菌屬等[7，15]。CAP 的典型臨床特征包括咳嗽、有膿的痰、呼吸急促、肋膜胸痛、發燒和發抖等[16]。一般來說，治療肺炎大多給予抗生素治療，醫師一般根據肺炎的類型及患兒的免疫力來評估用量。少數病患需要進行手術以緩解病征[17-18]。在我國兒科中重癥肺炎是嬰幼兒時期主要死亡原因之一[19]，近年來采用抗生素結合中藥注射劑的中西醫結合療法，其病死率已有明顯下降。新近一些研究顯示熱毒寧注射液（Reduning injection，RI）輔助多種抗生素治療兒童肺炎具有顯著的療效，但是由于其樣本量較小，試驗方法不完善等原因，具體療效指標改善情況仍不清楚。為此，本研究設計了RI 治療兒童社區獲得性急性肺炎的隨機對照雙盲試驗研究，探討熱毒寧注射在兒童獲得性肺炎中的療效與安全性等。

1 資料與方法

本研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，旨在評估RI 的效果作為輔助以標準的抗生素治療的社區獲得性肺炎的療效。所有納入的患者要求年齡在12～36 個月的中國兒童。本試驗是在2010 年9月和2014 年6 月間于成都市龍泉驛區婦幼保健院普通兒科病房進行。成都市龍泉驛區婦幼保健院是是一所集醫療、保健、科研、培訓、教學、預防、康復為一體的具有相當規模的區級醫療保健機構，是衛生部、聯合國兒童基金會、世界衛生組織（WHO）授予的“愛嬰醫院”。

1.1 納入排除方案

1.1.1 納入條件

患兒年齡范圍在12～36 個月，通過醫師評估并認為社區獲得性肺炎，臨床診斷主要依據《諸福棠實用兒科學》（人民衛生出版社第7 版）中的肺炎臨床常見癥狀的鑒別診斷方法。另外，肺炎的主要臨床診斷由胸線影像學確認。本研究中兒科醫生和放射科醫生均需要評價胸部射線影像結果，并在評價結果不一致的時候，由第三名獨立的兒科醫生單獨審閱，并以其判斷為最終依據。

1.1.2 排除條件

事先已知的或臨床發現患有艾滋病等相關疾病的兒童被排除在本研究序列外。被確診為活動性肺結核或麻疹，一些全身性疾?。ㄈ鐢⊙Y，急性腦膜炎，結締組織疾病等），出現腹瀉或在過去的24h水樣便等。排除患有先天性疾病的患兒。在12～36個月的年齡范圍內，排除在納入本研究之前已經入院>3d 的患兒。

1.1.3 隨機盲法

隨機盲法和分配治療的兒童被隨機分配接受RI 治療或安慰劑治療。治療組使用RI 為5 mL，以0.9%氯化鈉注射液100mL 稀釋后靜脈滴注，滴速為10～15 滴/min，1 日1 次；另外，安慰組采用0.9%氯化鈉注射液5 mL 加0.9%氯化鈉注射液100mL 稀釋后靜脈滴注，滴速同樣為10～15滴/min，1 日1 次。

1.1.4 分配隱藏

隨機序列數字表由研究開始前設立，采用區組隨機化分組方法，將入院時間同月相鄰的4 位患者作為一個區組，隨機化和分配隱藏方法均由藥劑師控制。研究分組列表的隨機序列表由藥劑調配控制，研究藥劑師將隨機名單存儲在上鎖的文件柜，并用貼紙覆蓋在每個瓶子（0.9%氯化鈉注射液10 mL 或RI 注射液10 mL）上的藥品標簽隱藏分配。所有參加了這項研究兒童，在后續治療中只提供了該系列中的藥物。這樣做的結果是，兩個治療組的藥劑也是相似的包裝和外觀，所有研究對象和研究人員（包括主要研究者，醫生和護士）并不知道如何區分治療組或安慰劑組。

2 臨床治療方案

治療組使用熱毒寧注射液（江蘇康緣藥業股份有限公司，10 mL/支），使用劑量5mL 以0.9%氯化鈉注射液100 mL 稀釋后靜脈滴注，安慰組采用0.9%氯化鈉注射液5 mL 加0.9%氯化鈉注射液100 mL 稀釋后靜脈滴注，滴速均為10～15 滴/min，1 日1次。所有臨床試驗參與者除了給予熱毒寧或生理鹽水單獨給藥，還均給予注射用頭孢呋辛（深圳信立泰藥業，0.75g/支）靜脈滴注治療，每24h 給藥2～3次，q8～12h，治療劑量為50～100 mg·kg-1·d-1。如用藥后48h 沒有改善，發生呼吸窘迫和血氧飽和度降低等，需給予吸氧療法以維持氧飽和度到92%以上。藥物配置過程中如發現藥液出現渾濁、沉淀、變色、漏氣、瓶身細微破裂者，均不能使用；應當重新配置或換用其他批次的藥物替換。如經0.9%生理鹽水注射液100 mL 稀釋后，出現混濁亦不得使用。隨訪參與者的臨床情況記錄，由臨床醫生每8h 記錄患兒的脈搏率、呼吸率、血氧飽和度和體溫、咳嗽、肺部體征及有無并發癥等。本試驗中的血液樣本是從所有受試者入院時即開始采集，所有后續臨床檢測及相關檢驗均在本院檢驗科進行。

3 療效觀察方案

本次試驗研究的主要終點為住院時間。兒童出院時，需要滿足以下所有條件：24 h 內不發熱（＜37.5℃），呼吸頻率正常（12～36 月兒童為＜40 次/ min）和氧飽和度正常值>96%. 次要終點包括肺炎的臨床相關指標：包括連續體溫超過37.5 ℃、呼吸急促（呼吸頻率>40 次/ min）持續時間、嚴重膿毒癥等。另外，本研究中的嚴重膿毒癥（Severe sepsis）是指伴有器官功能障礙、組織灌注不良或低血壓。

4 統計學方法

統計分析各組的基線數據，其基線比較采用χ2分析。對各組住院的治療持續時間采用Kaplan-Meier 生存曲線分析。臨床相關的住院和臨床指標的持續時間等采用χ2檢驗用來比較，P＜0.05 均被認為有統計學顯著性差異。本次統計分析使用SPSS19.0 軟件。

5 結果

試驗流程圖見圖1，試驗組與對照組的基線人口學特征見表1，臨床治療結果觀察情況見表2，試驗組與安慰劑的總住院時間/h 的Kaplan 劑的總住院時比較與分析見圖2。

圖1 試驗流程圖

表1 試驗組與對照組的基線人口學特征

圖2 試驗組與安慰劑的總住院時間/h 的Kaplan-Meier 比較與分析

表2 臨床治療結果觀察情況

本研究共納入1198 例患兒（見圖1），全部完成本次試驗。由表1 可知，治療組與安慰劑組的人口學特征和各個臨床指標之間均無統計學差異（P>0.05），這表明其基線水平一致，2 組患兒之間具有可比性。另外，由圖2 可知，治療組與安慰劑組的患兒總住院時間具有統計學意義（P＜0.001），其中治療組的平均住院時間為（192.7±21.3）h，而安慰劑組的平均總住院時間為（294.3±22.5）h。從生存函數圖中我們可以直觀看出，熱毒寧的治療總時間比安慰組明顯縮短，兩組間差異具有統計學意義，t=80.2，95% CI[99.1，104.1]。還有，在臨床治療階段，兩組之間比較了呼吸急促和發熱持續時間、并發重癥膿毒癥的發生比例，由表2 的結果顯示，熱毒寧組能顯著降低住院后重癥膿毒癥的發生率（P=0.02），同時能改善臨床癥狀，顯著縮短呼吸急促時間（P=0.001）和降低發熱的持續時間（P=0.000）。所有試驗中均未發現明顯的臨床不良反應事件。

6 討論

RI 的主要成分包括青蒿、金銀花和梔子，功能主治為清熱、疏風和解毒。臨床中主要用于上呼吸道感染（外感風熱證）所致的高熱、微惡風寒、頭身痛、咳嗽、痰黃等癥[20-21]。臨床研究中大多關注RI 的抗病毒作用，如熱毒寧對ADV3 和N36 病毒有直接滅活及抑制增殖作用，對其感染靶細胞有阻斷作用，且呈明顯量效關系，且以預防給藥更明顯[22-23]。大量的流行病學研究顯示，CAP 的門診中的最常見的病因是肺炎鏈球菌、肺炎支原體、流感嗜血桿菌、肺炎衣原體和呼吸道病毒，與CAP 相關的許多病毒遵循季節性模式，包括流感病毒、呼吸道合胞病毒（RSV）和副流感病毒。對于嬰幼兒和低齡兒童而言，呼吸道合胞病毒是下呼吸道感染最常見的原因，兒童住院的有呼吸道合胞病毒肺炎的致病病因估計有25%. 總之，在兒童中CAP 病例的30%被認為是混合的病毒和細菌感染的。但是，目前國內外的熱毒寧注射液關于對于混合感染（如兒童CAP）缺乏研究數據。

然而，國內臨床對于熱毒寧治療兒童的社區型獲得性肺炎的治療評價缺乏相關臨床報道[24-25]，更缺乏高質量的隨機對照序列研究。1 項Meta 分析研究[26]顯示的重癥CAP 近14%的病死率，與死亡風險增加相關的因素有男性、胸痛、體溫、收縮期低血壓，呼吸急促、糖尿病、腫瘤疾病、神經系統疾病、菌血癥、白細胞減少癥，以及多葉X 線肺浸潤。因此，RI 對于CAP 的早期體溫和呼吸急促的控制可能尤為重要。由于本研究納入研究的患兒初期癥狀均較輕，故本研究中沒有死亡病例出現，但是熱毒寧對臨床癥狀的積極控制效果已經在本試驗中得到驗證。因此，我們推測熱毒寧在重癥病例中對于病死率控制可能具有十分積極的治療意義。

總之，本研究結果為這一臨床CAP 的治療提供了積極的治療證據，基于高質量的隨機對照試驗，為臨床應用提供了積極的數據和方向。另外，與國內的大部分與RI 相關的臨床研究主要集中在成人和大齡兒童中不同，本試驗主要關注了其在12～36個月的低齡兒童中的臨床療效與安全性，彌補了國內的空白，拓寬了RI 應用的年齡范圍。因此，我們的數據結果提示，熱毒寧能積極改善兒童CAP 的總住院時間、降低并發癥，改善臨床指標，為臨床應用RI 治療低齡兒童的CAP 提供證據了積極的證據支持。同時，未見明顯的藥物不良反應。綜上所述，本研究指出中藥注射液熱毒寧可拓展年齡范圍及適用于兒童CAP 的治療，療效佳，安全性好，可以有效輔助抗生素治療低齡患兒的急性肺炎。

[1] Queen MA，Myers AL，Hall M，et al. Comparative effectiveness of empiric antibiotics for community -acquired pneumonia[J]. Pediatrics，2014，133（1）：e23-29.

[2] Fischer JE，Steiner F，Zucol F，et al. Use of simple heuristics to target macrolide prescription in children with community-acquired pneumonia[J]. Arch Pediatr Adolesc Med，2002，156（10）：1005-1008.

[3] Dirlewanger M，Krahenbuhl JD，Fanconi S，et al. Community-acquired pneumonia in children aged 2 months to 5 years：application of the WHO guidelines in a developed country setting （Switzerland）[J]. Eur J Pediatr，2002，161（8）：460-461.

[4] Garau J，Baquero F，Perez-Trallero E，et al. Factors impacting on length of stay and mortality of community-acquired pneumonia [J]. Clin Microbiol Infect，2008，14（4）：322-329.

[5] Zhang Q，Guo Z，Bai Z，et al. A 4 year prospective study to determine risk factors for severe community acquired pneumonia in children in southern China [J]. Pediatr Pulmonol，2013，48（4）：390-397.

[6] Wrotek A，Pawlik K，Jackowska T. Soluble receptor for urokinase plasminogen activator in community -acquired pneumonia in children [J]. Adv Exp Med Biol，2013，788：329-334.

[7] Nascimento-Carvalho CM，Oliveira JR，Cardoso MR，et al.Respiratory viral infections among children with community-acquired pneumonia and pleural effusion[J]. Scand J Infect Dis，2013，45（6）：478-483.

[8] Barsam FJ，Borges GS，Severino AB，et al. Factors associated with community-acquired pneumonia in hospitalised children and adolescents aged 6 months to 13 years old[J].Eur J Pediatr，2013，172（4）：493-499.

[9] Sicot N，Khanafer N，Meyssonnier V，et al. Methicillin resistance is not a predictor of severity in community-acquired Staphylococcus aureus necrotizing pneumonia-results of a prospective observational study [J]. Clin Microbiol Infect，2013，19（3）：e142-148.

[10] Williams DJ，Shah SS，Myers A，et al. Identifying pediatric community-acquired pneumonia hospitalizations：Accuracy of administrative billing codes [J]. JAMA Pediatr，2013，167（9）：851-858.

[11] Wang XF，Liu JP，Shen KL，et al. A cross-sectional study of the clinical characteristics of hospitalized children with community -acquired pneumonia in eight eastern cities in China [J]. BMC Complement Altern Med，2013，13：367.

[12] Wang LJ，Mu SC，Lin CH，et al. Fatal community-acquired pneumonia：18 years in a medical center[J]. Pediatr Neonatol，2013，54（1）：22-27.

[13] Tuerlinckx D，Smet J，De Schutter I，et al. Evaluation of a WHO-validated serotype-specific serological assay for the diagnosis of pneumococcal etiology in children with community-acquired pneumonia [J]. Pediatr Infect Dis J，2013，32（7）：e277-284.

[14] Schauner S，Erickson C，Fadare K，et al. Community-acquired pneumonia in children：a look at the IDSA guidelines[J]. J Fam Pract，2013，62（1）：9-15.

[15] Patria F，Longhi B，Tagliabue C，et al. Clinical profile of recurrent community-acquired pneumonia in children[J].BMC Pulm Med，2013，13：60.

[16] Lu G，Li J，Xie Z，et al. Human metapneumovirus associated with community-acquired pneumonia in children in Beijing，China[J]. J Med Virol，2013，85（1）：138-143.

[17] Nagy B，Gaspar I，Papp A，et al. Efficacy of methylprednisolone in children with severe community acquired pneumonia[J]. Pediatr Pulmonol，2013，48（2）：168-175.

[18] Myers AL，Hall M，Williams DJ，et al. Prevalence of bacteremia in hospitalized pediatric patients with communityacquired pneumonia[J]. Pediatr Infect Dis J，2013，32（7）：736-740.

[19] Du JM，Sang G，Jiang CM，et al. Relationship between plasma copeptin levels and complications of communityacquired pneumonia in preschool children [J]. Peptides，2013，45：61-65.

[20] 馮旰珠，周鋒，黃茂，等. 熱毒寧抗呼吸道合胞病毒（RSV，Long 株）作用體外實驗研究[J]. 南京醫科大學學報（自然科學版），2007，27（9）：1009-1012.

[21] 黃小民，柳于介，何煜舟，等. 熱毒寧注射液治療急性上呼吸道感染的臨床研究[J]. 中國臨床藥理學與治療學，2006，11（4）：470-473.

[22] 馮旰珠，周鋒，黃茂，等. 熱毒寧注射液對人鼻病毒（N36）的體外抑制作用[J]. 中國藥科大學學報，2008，39（3）：262-266.

[23] 馮旰珠，周鋒，黃茂，等. 熱毒寧注射液對腺病毒-3 的體外抑制作用[J]. 中國新藥與臨床雜志，2007，26（8）：573-577.

[24] 張新莊，蕭偉，徐筱杰，等. 利用網絡藥理學方法研究熱毒寧注射液抗流感病毒的分子作用機制[J]. 物理化學學報，2013，29（7）：1415-1420.

[25] 周衛芳，季偉. 熱毒寧治療兒童急性呼吸道感染伴發熱的療效觀察[J]. 中國婦幼保健，2006，21（21）：3037-3038.

[26] Mandell LA，Wunderink RG，Anzueto A，et al. Infectious Diseases Society of America/American Thoracic Society consensus guidelines on the management of communityacquired pneumonia in adults[J]. Clin Infect Dis，2007，44（S2）：S27-72.