走近諾貝爾獎（七）讓細胞返老還童

楊先碧

用科學的術語來解釋細胞的返老還童現象，就是讓那些發育成熟的細胞重新回到胚胎時期的多能干細胞階段，這個過程也稱為“為細胞重新編程”。來自英國的科學家約翰·戈登和來自日本的科學家山中伸彌采用不同的辦法，達到了相同的效果，因此共同獲得了2012年諾貝爾生理學或醫學獎。雖然兩位科學家的這一發現并不能讓人們真的返老還童，但也為維護人類的健康作出了重要的貢獻。

用克隆技術喚醒沉睡的基因

1933年，約翰·戈登在英國薩里郡韋弗利地區出生。少年時的戈登迷上了神奇的自然界，他甚至在學校里養過上千只毛毛蟲，目送著它們一個個長出翅膀，蛻變成飛蛾。這種愛好為他以后從事生物學研究起到了啟蒙的作用。但當時學校的老師卻不這么看，他們都認為戈登故意搗蛋，他們對他養蟲子的行為極其反感。

1948年，戈登15歲，他去有名的伊頓公學（一所貴族中學）求學。他的數學、物理和生物的成績排名都是靠后的，尤其是生物，在250名學生中排名倒數第一。因此他曾被同學譏諷為“蠢蛋”。報考大學時，戈登跟老師說要學科學，將來當一名科學家。他的生物老師并不看好他，給他寫了令他終身難忘的評語：“我相信戈登想成為科學家，但以他目前的學業表現，這個想法很荒謬。他連簡單的生物知識都學不會，根本不可能成為專家。對于他個人及想教導他的人，這根本是浪費時間。”

就像許多成功人士當年的經歷一樣，生物老師的話強烈地刺激了他。這非但沒有擊碎他的夢想，反而激發了他在科學道路上奮發圖強的決心。當戈登得到諾貝爾獎后，他把當年生物老師的評語公布于眾，引起了一片嘩然。

戈登讓細胞“返老還童”所采用的方法是克隆。“克隆”的英文“clone”則起源于希臘文“Klone”，原意是指“以幼苗或嫩枝插條”——以無性繁殖或營養繁殖的方式培育植物，如扦插和嫁接。了解了這個原意，我們就可以很好地理解戈登教授所做的細胞克隆了。

1962年，戈登把青蛙的腸道細胞提取出來，采用科學的方法“挖出”其中的細胞核。接著，他把青蛙的卵細胞提取出來，“挖掉”其中的細胞核。然后，戈登把腸道細胞的細胞核“嫁接”到“挖掉”細胞核的卵細胞中。

這個過程看似小孩子“過家家”，操作起來卻有相當的難度。這個看似簡單的實驗帶來了令人意想不到的結果：被“嫁接”到卵細胞中的腸道細胞的細胞核居然開始“長枝添葉”了。也就是說，這個本來已經“成年”的細胞核居然“返老還童”，開始重新生長發育了。這個“成年”細胞核像卵細胞的細胞核一樣開始不斷分裂，最終發育出一只健康的蝌蚪。

戈登的實驗震驚了科學界，不少科學家的第一反應認為這是個玩笑，或者是偽造的實驗數據。為什么科學家會懷疑戈登的實驗結果呢？因為按照傳統生物學的觀點，成年的體細胞是不能再分化的。

動物體內的細胞分為“體細胞”和“干細胞”。“體細胞”是一種成熟定型的細胞，不能再發育成其他細胞；而“干細胞”是一種不成熟未定型的細胞，可以發育成其他細胞，比如骨髓中就有一種造血干細胞，可以分化成多種血細胞。“干細胞”又分為“成年干細胞”和“胚胎干細胞”，成年干細胞又被稱為“專一干細胞”，只能發育為特定類型的細胞；而胚胎干細胞又稱“多能干細胞”，可以發育為動物體各個組織和器官中的細胞。

然而，當更多的科學家重復戈登的實驗后，他們發現，這個原本以為“不可能的實驗”居然是真的。在科學研究的歷史中，不少科學家就是勇于打破常規思維，甚至進行逆向思維，最終獲得了意想不到的成果，戈登就是這些勇于創新的科學家之一。

戈登的研究證明，成年體細胞的DNA中仍然儲存有動物體完整的遺傳信息，只是這些信息在成年后被關閉了。當細胞核被“嫁接”到卵細胞中時，關閉的遺傳之門被卵細胞中的特殊化學物質打開了，沉睡的基因被喚醒，新的生命開始發育。

尋找開啟基因大門的鑰匙

就在戈登有重大發現的1962年，在遙遠的日本大阪，山中伸彌出生在一個生產縫紉機配件的家庭中。和戈登喜歡養蟲子不同，山中伸彌酷愛擺弄各種零件。據說，他也曾經玩過很多男孩子都喜歡的游戲：組裝鐘表。

山中伸彌后來考上了國立神戶大學的醫學部。看到眾多患者的痛苦，他認為，發現疾病的發病原理比治病更加重要。于是，在大阪大學博士畢業后，山中伸彌前往美國留學，接觸到了干細胞研究。

山中伸彌讓細胞“返老還童”所采取的方法是“誘導”。從上面的描述我們已經知道，成年體細胞并非沒有發育成其他細胞的本事，而是缺乏開啟基因大門的鑰匙。戈登找到了其中一把鑰匙，那就是“去核的卵細胞”。而山中伸彌找到了另一把鑰匙，那就是“一段特殊的基因”。把這段特殊的基因注入到體細胞后，這段基因就會誘導細胞核中的DNA進行忙碌的復制工作，最終分化出多種多樣的細胞。此時，時間已經指向了2006年，距離戈登發現“鑰匙”的時間已經44年了。

山中伸彌所發現的重新具有分化功能的細胞被稱為“誘導多能干細胞”。其實，他的研究發現直接受益于戈登。山中伸彌閱讀了戈登的有關文獻，他認為：既然卵細胞可以開啟體細胞的遺傳之門，那么卵細胞中必然有一些物質充當了“鑰匙”。于是，他對去核卵細胞的基因進行篩選，首先找到了24個疑似基因，最終確定了4個基因在起作用。他將之稱為“多能性因子”，而科學界將之稱為“典型山中因子”。

當故事敘述到這里的時候，我們突然發現，原來山中伸彌所找到的鑰匙其實和戈登的鑰匙是同一把鑰匙，只是戈登的那把鑰匙有了無核卵細胞這個“鑰匙包”而已。那么，有人可能會提出疑問：

第一，既然兩人找到的是同一把鑰匙，為何去掉那個“鑰匙包”竟花了44年？

第二，既然戈登已經把體細胞轉化為多能干細胞了，山中伸彌再去掉那個“鑰匙包”，這豈不是一種“畫蛇添足”的研究嗎？

首先回答第一個問題。在科學的征程中，有的相關成果是接連發現的，而有的成果要再進一步則可能需要幾十年甚至幾百年。要把卵細胞中的多能性因子提取出來，這在2000年之前是不太可能的，因為那時的基因技術難以支撐這樣的研究。

接著回答第二個問題。包括戈登在內的那些研究克隆的科學家，曾不斷遭遇道德和倫理的困境。因為不斷有人指責這些科學家犯下了“謀殺罪”，反對者的理由是：利用克隆技術產生的是一個個胚胎。如果這種研究用于人類研究，從某種意義上講的確是用胎兒在做實驗；如果實驗中途提取其多能干細胞進行研究，讓胚胎停止發育，那就有了“謀殺胎兒”之嫌疑。而山中伸彌則是直接用多能性因子去誘導體細胞，讓它直接轉化為多能干細胞，這就繞開了胚胎這個過程，就解決了倫理所難以寬容的問題。更為重要的是，繞開胚胎過程可以簡化程序，提高成功率，讓這項技術更具實用價值。

人造多能性干細胞的醫學用途

克隆技術出現之后，就引發了人們對這一技術的憂慮。2006年美國科幻大片《逃出克隆島》，就幻想了未來克隆技術可能會犯下的錯誤。影片的故事發生于21世紀中期，一家公司在一座島嶼上培育了大量的克隆人，這些人并不知曉自己的身份，而島上不時會有人神秘失蹤。其實，島上這些人存在的意義就是為了給他們的“原型”提供備用的身體器官。

從上述科幻故事我們可以明白，克隆技術具有很強的醫學用途，那就是為患者提供可移植的器官，多能干細胞就是培育這些人造器官的基礎。多能干細胞在天然的胚胎中就有存在，為何戈登和山中伸彌還要去人為地培育呢？這是因為就像影片《逃出克隆島》所表現的那樣，克隆人存在著明顯的倫理問題。同樣，用天然的胚胎來培育器官也面臨類似的倫理問題。山中伸彌所培育的干細胞又稱為“人造多能性干細胞”，這樣就能避免倫理困境。

就像《逃出克隆島》中描述的那樣，多能性干細胞在現實中的應用首先是器官移植。醫學專家可利用患者自身的細胞制造多能性干細胞，再培育出器官。這樣的培育周期短，而且移植到患者身上后相當于復制了一個自己的器官。與移植他人的器官相比，移植自身細胞培育的器官不會出現較大的排異反應。

人造多能性干細胞還可以制造不同的細胞，代替病人已壞死的細胞，對醫治疑難病癥提供了新的希望。我們相信，隨著人造多能性干細胞等先進醫學成果逐步走向實用階段，我們的身體會越來越健康，人類的壽命也會越來越長。

約翰·戈登，1933年生于英國薩里郡韋弗利地區，1960年在英國牛津大學獲得博士學位，隨后在美國加州理工學院從事研究。自1972年起，在英國劍橋大學擔任細胞生物學教授，曾任該校馬格達倫學院院長，目前在劍橋大學以生物學研究為核心的“戈登學會”工作。

山中伸彌，1962年生于日本大阪，1987年在日本神戶大學獲得醫學學士學位，他曾是一名整形外科醫生。他1993年在大阪大學獲得博士學位，隨后任職于美國舊金山的格拉德斯通研究所和日本奈良科技學會，目前還擔任日本京都大學教授。