PPAR—α激動作用及其抗動脈粥樣硬化作用

陳凌++黃萍

【摘要】動脈粥樣硬化是一種嚴重危害人類健康的血管炎性疾病，根據目前普遍認可的“內皮損傷反應學說”研究發現激活的大鼠過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPAR-α）在動脈粥樣硬化發生、發展的整個過程中，都發揮著重要拮抗作用。本文分別從PPAR-α與脂類代謝、局部細胞炎癥以及斑塊穩定和破裂的關系探討PPAR-α對動脈粥樣硬化的拮抗作用機制和原理，為臨床實踐和新藥開發提供有效依據。

【關鍵詞】PPAR-α；動脈粥樣硬化；血管炎性

【中圖分類號】R972 【文獻標識碼】A

1 動脈粥樣硬化發病機制及研究現狀

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種嚴重危害人類健康的復雜血管炎性疾病，目前，有多種學說從感染、炎性反應及免疫等角度來闡明動脈粥樣硬化的發病機理。諸如脂肪浸潤學說、血栓形成和血小板聚集學說、損傷反應學說和克隆學說等[1-2]。其中，被廣泛認可的要屬“內皮損傷反應學說”，該學說認為：引起動脈粥樣硬化的各種主要危險因素最終都損傷動脈內膜，而粥樣硬化病變的形成是動脈對內膜損傷作出的炎癥-纖維增生性反應的結果。人們發現動脈粥樣硬化的病理變化存在變質、滲出和增生等炎癥的基本特征；病變在發生、發展過程中，逐漸形成脂質條紋、纖維斑塊和粥樣斑塊；最后不穩定斑塊破裂，形成血栓。在這一系列的生理生化反應過程中都有炎癥細胞和大量炎癥介質參與[3]。

2 PPAR-α及其與動脈粥樣硬化的關系

2.1 PPARs的分類與功能

1990年，Isseman 和Green從小鼠肝臟克隆了一種甾體激素的受體，并根據該受體是由過氧化物酶體增殖物所激活這一特征將其命名為過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）[4]。PPARs是一種配體依賴的轉錄因子，屬于核受體超家族成員，在細胞增殖、分化、代謝以及腫瘤發生等眾多生理過程中均發揮著重要作用[5]。已經發現的PPARs可分為三種亞型，包括PPAR-α，PPAR-β/δ，PPAR-γ，PPAR-α主要表達在高水平脂肪酸（fattyacid，FA）分解代謝的組織中，包括：肝臟、腎臟、心臟、小腸、骨骼肌、棕色脂肪組織等。

2.2 PPAR-α與動脈粥樣硬化

2.2.1 PPAR-α與脂質代謝

如前文所述，PPAR-α與脂類代謝相關密切，可通過調節脂肪酸代謝途徑中的多種基因的表達，促進脂肪酸的吸收、利用與分解。PPAR-α受配體激活后，可激活脂肪酸吸收與β氧化路徑中相關組織特異性基因的表達脂酰輔酶A合成酶表達的上調可促進脂肪酸酯化作用以阻止脂肪酸向細胞外流出；線粒體內酮體合成相關酶基因，如脂肪酸代謝的限速酶—肌肉和肝型α-肉毒箭脂肪酰輔酶A轉運酶Ⅰ的基因表達的上調，可加速脂肪酸的利用與分解代謝[5]。此外，PPAR-α一方面可通過加速游離脂肪酸的β氧化，上調肝臟中脂蛋白脂肪酶和載脂蛋白V（apoV）的表達，下調載脂蛋白C-Ⅲ（apoC-Ⅲ）的表達等途徑，有效減少血漿中甘油三酯（Triglyceride，TG）的水平；另一方面，通過改變血漿中低密度脂蛋白的構型，增加其對細胞受體的親和力，從而降低血漿中低密度脂蛋白及低密度脂蛋白-膽固醇的含量；同時，通過調節高密度脂蛋白的數量，促使其轉運體內多余的膽固醇至肝臟中進行代謝分解，以防止膽固醇在血管內的堆積。

2.2.2 PPAR-α與局部細胞炎癥

根據Ross提出的動脈粥樣硬化是一種炎癥性疾病的設想，一般認為，內皮細胞損傷是動脈粥樣硬化發病的始動環節，炎癥反應是其發展的核心機制，而血脂異常則是基本因素。血管細胞包括內皮細胞、單核巨噬細胞和平滑肌細胞中的廣泛表達，顯示了PPAR-α的直接血管效應，也表明了它與脈粥樣硬化之間可能存在的重要關系。研究表明，PPAR-α基因敲除后，小鼠對炎癥刺激有延長反應，表明PPAR-α對血管的抗炎作用。

2.2.3 PPAR-α與內皮細胞

內皮細胞的損傷是動脈粥樣硬化發生過程的起始。內皮細胞損傷后可通過自分泌和旁分泌產生粘附分子和生長因子，其中血小板衍化生長因子（PDGF）可促進平滑肌細胞的趨化和增殖；ICAM-1、VCAM-1、E-Selectin可促進單核細胞核T細胞與內皮的粘附增加，PPAR-α激動劑可能通過激活PPAR-α從而抑制NF-κB介導的一些信號通路實現這些粘附分子表達的降低[6]。

2.2.4 PPAR-α與單核/巨噬細胞

血管內皮損傷后會釋放大量炎癥因子，這些炎癥因子可招募大量的單核細胞、多形核中性粒細胞，使它們粘附至內皮細胞；并增加單核細胞滲出的機率。其中，單核細胞對動脈粥樣硬化的發生有著最直接的作用。PPAR-α可通過抑制內皮細胞中TNF-α誘導的血管粘附分子的表達，降低單核細胞的聚集及滲出；增加內皮細胞中Cu-Zn過氧化物歧化酶對過氧化物的分解代謝，同時減少被氧化的還原型輔酶Ⅱ（NADPH）數量，從而降低了LDL的氧化，減少ox-LDL形成；同時抑制抗凋亡的NF-κB通路，通過TNF-α激活巨噬細胞發生細胞凋亡等多種途徑抑制泡沫細胞的形成，從而起到拮抗動脈粥樣硬化的作用。

2.2.5 PPAR-α與動脈平滑肌細胞

平滑肌細胞（smooth muscle cells， SMCs）的增殖與趨化，是動脈粥樣硬化發展以及其并發癥發生過程的關鍵。當血管內膜受到損傷后，SMCs迅速增殖并從血管壁的中膜向內膜遷移；到達血管壁內膜中SMCs增殖并合成蛋白聚糖，導致內膜增生，使血管變得狹窄。為減少SMC引起的內膜增生，PPAR-α在配體激活后，可以通過抑制NF-κB相關的信號通路，阻斷IL-1誘導的SMCs中IL-6、TNF-α和COX-2等前炎癥因子的釋放[7]；誘導細胞素依賴性激酶抑制子p16，阻斷細胞周期中 G1 到 S 期的轉變，抑制SMC 的增殖。

2.2.6 PPAR-α與斑塊穩定及破裂

動脈粥樣硬化斑塊的最外層為纖維帽，其主要成分為平滑肌細胞的外基質，包括其分泌的膠原纖維與彈性蛋白。在受到多方面因素的影響后，纖維帽會分解、壞死并進一步脫落形成血栓核，從而阻礙血液循環，繼而引發其他一系列并發癥。PPAR-α對MMP-9的抑制作用有利于增加動脈粥樣硬化斑塊纖維帽的穩定性。此外，通過抑制組織因子的表達，PPAR-α可以阻斷動脈粥樣硬化血栓形成。

綜上所述，激活的PPAR-α在動脈粥樣硬化發生、發展的整個過程中，都發揮著重要拮抗作用。包括增加對脂肪的吸收、利用與分解代謝，降低血漿中過高的血脂濃度，特別是ox-LDL的濃度；抑制血管內皮損傷所引起的炎癥反應，減少粘附因子與生長因子的表達，抑制單核細胞向泡沫細胞的轉化；抑制MSC的增殖與趨化，拮抗粥樣斑塊的形成；對已經形成的斑塊，PPAR-α的激活，有利于保持斑塊的穩定，減少并發癥的發生等，從多個方面，發揮著抗動脈粥樣硬化的作用。因此，在開發和設計抗動脈粥樣硬化藥物時，以PPAR-α無疑可以作為一個重要的藥物靶標。利用安全、有效的PPAR-α配體使其激活，再發揮其抗動脈粥樣硬化的功能的方案，已成為時下抗動脈粥樣研究藥物開發的重要思想。

參考文獻

[1] Tyagi，S，etal.，The peroxisome proliferator-activated receptor：Afamily of nuclear receptors role in various diseases.JAdv Pharm Technol Res，2011，2（4）：p.236-40.

[2] Rakhshandehroo， M.， et al.， Peroxisome proliferator-activated receptor alpha target genes. PPAR Res，2011.

[3] Gervois，P.and R.M.Mansouri，PPARalpha as a therapeutic target in inflammation-associated diseases. Expert Opin Ther Targets，2012，16（11）：p.1113-25.

[4] Srivastava，R.A，Evaluation of anti-atherosclerotic activities of PPAR-alpha，PPAR-gamma，and LXR agonists in hyperlipidemic atherosclerosis-susceptible F（1）B hamsters.Atherosclerosis，2011， 214（1）：p.86-93.

[5] Decara， J.M.etal.Elaidyl-sulfamide，anoleoylethanolamide-modelled PPARalpha agonist，reduces body weight gain and plasma cholesterol in rats.Dis Model Mech， 2012，5（5）：p.660-70.

[6] Devchand，P.R.etal.，The PPARalpha-leukotriene B4 pathway to inflammation control.Nature，2013，384（6604）：p.39-43.

[7] Berger，J.and D.E.Moller，The mechanisms of action of PPARs.Annu Rev Med， 2012，53：p.409-35