多發性骨髓瘤患者血漿抗凝血酶Ⅲ蛋白C和D-二聚體的變化

惠紅霞，石 超，王 洋

（徐州市中心醫院，江蘇221009）

多發性骨髓瘤患者血漿抗凝血酶Ⅲ蛋白C和D-二聚體的變化

惠紅霞，石 超，王 洋

（徐州市中心醫院，江蘇221009）

目的觀察血漿抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、蛋白C（PC）及D-二聚體的變化對多發性骨髓瘤（MM）的影響及臨床意義。方法回顧性分析經臨床、骨髓細胞學及病理檢查明確診斷的67例MM患者的臨床資料，根據患者病程中有無腎損害情況分為無腎損害組32例和腎損害組35例，同時選取25例健康體檢者作為對照組。結果無腎損害組、腎損害組AT-Ⅲ活性均低于對照組，且腎損害組低于無腎損害組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；無腎損害組PC活性與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05），腎損害組PC活性明顯低于對照組及無腎損害組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；無腎損害組、腎損害組D-二聚水平均明顯高于對照組，腎損害組明顯高于無腎損害組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論MM患者存在不同程度的抗凝及纖溶系統異常，不僅反映了患者整體病情變化，還進一步提示血栓形成是MM引起腎損害的機制之一。

多發性骨髓瘤； 抗凝血酶Ⅲ； 蛋白C； D-二聚體

多發性骨髓瘤（MM）作為血液系統惡性腫瘤，常伴有出凝血、抗凝及纖溶系統功能紊亂[1]，抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、蛋白C（PC）是血漿中抑制凝血的關鍵物質，參與保持體內抗凝血功能和凝血系統的動態平衡，二者活性的變化不僅反映患者抗凝系統的功能，還是反映病情危重的指標；D-二聚體是纖溶酶降解交聯纖維蛋白的產物，是體內存在高凝狀態和繼發纖溶亢進的標志。腫瘤細胞中有一種高糖物質，結構類似組織因子，在代謝過程中可以顯著激活凝血系統[1]，導致血栓形成，進而引起D-二聚體水平顯著增高。近年來，MM的發病率不斷增高，本研究對67例MM患者血漿中AT-Ⅲ、PC活性及D-二聚體進行檢測，探討其在MM中的變化情況，為臨床早期診斷和治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以本院2013年1月至2015年2月收治的67例MM患者為研究對象，所有患者均經骨髓涂片、骨髓活檢、免疫球蛋白或輕鏈、X射線骨骼攝片檢查，符合《血液病診斷及療效標準》[2]中的診斷標準。67例患者中男36例，女31例；年齡40～78歲，中位年齡54.7歲。根據患者就診時或住院期間有無蛋白尿及腎功能異常分為無腎損害組32例和腎損害組35例。另選取同期本院健康體檢者25例作為對照組，其中男11例，女14例；年齡25～66歲，中位年齡42.6歲，均無高血壓、糖尿病及出凝血疾病，無心、肝、腎等器質性病變，體檢前1個月內無服藥史。

1.2 方法

1.2.1 儀器與試劑 檢測儀器為希森美康公司Sysmex CS5100全自動血凝儀，試劑為配套進口凝血試劑。

1.2.2 檢測方法 準確采集所有受試者空腹靜脈血3.0 mL，用109mmol/L枸櫞酸鈉按9∶1抗凝，3 000 r/min離心15min，分離血漿，上機進行AT-Ⅲ、PC活性、D-二聚體檢測。

1.3 統計學處理 應用SPSS18.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

三組檢測結果顯示，除無腎損害組PC活性與對照組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）外；無腎損害組、腎損害組AT-Ⅲ、D-二聚體含量與對照組比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；腎損害組PC活性與對照組比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。腎損害組與無腎損害組比較，AT-Ⅲ、PC活性均明顯下降，D-二聚體水平均明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 三組AT-Ⅲ、PC、D-二聚體檢測結果比較（±s）

表1 三組AT-Ⅲ、PC、D-二聚體檢測結果比較（±s）

注：與對照組比較，aP＜0.05；與無腎損害組比較，bP＜0.05。

組別無腎損害組腎損害組對照組n AT-Ⅲ（%) PC（%）D-二聚體（mg/L）32 35 25 76.9±10.5a69.6±11.2ab97.4±10.1 97.9±9.7 59.7±9.9ab99.7±8.9 1.38±0.57a3.27±1.36ab0.32±0.15

3 討 論

MM是起源于漿細胞的惡性腫瘤，其發病率約占造血系統腫瘤的10%[3]，并且呈逐年升高趨勢。多數患者起病隱匿，早期不容易引起重視，臨床上以貧血、骨質破壞和腎損害較為突出，很多患者來院就診時已出現腎損害，表現為腎病綜合征和腎小管間質損害。近年研究認為，惡性腫瘤凝血功能紊亂與腫瘤的發展與轉移相關[3]，可直接反映病情變化。由于骨髓瘤細胞的異常增生，多伴有免疫球蛋白明顯升高，導致紅細胞聚集，易于高黏滯血癥血栓形成。因此，本研究分析了67例MM患者血漿AT-Ⅲ、PC及D-二聚體含量變化，對探討其在MM發生、發展中的作用具有重要意義。

隨著MM病情的發展，腎損害是臨床常見癥狀，其主要原因是由于輕鏈蛋白在腎小球濾液中被近曲腎小管重吸收后，在溶酶體內降解產生毒性，引起腎小管損害；由于AT-Ⅲ的相對分子質量較小，易從尿液中隨蛋白流失，腎病綜合征患者血漿中AT-Ⅲ與尿蛋白排出量呈顯著負相關[4]，進而導致高凝狀態或血栓形成。本研究結果顯示，MM腎損害組血漿中AT-Ⅲ及PC活性較無腎損害組明顯降低，D-二聚體含量明顯增高，差異有統計學意義（P＜0.05）。其原因除上述隨尿蛋白丟失以外，還可能與以下因素相關：（1）骨髓瘤細胞浸潤肝臟或單克隆免疫球蛋白造成肝臟淀粉樣變性，引起肝臟合成功能下降；導致多種凝血因子不同程度減少，引起凝血及抗凝功能紊亂；（2）血管內皮細胞的廣泛受損，激活內外源性凝血途徑，使凝血酶大量生成，AT-Ⅲ及PC均消耗增多；（3）骨髓瘤細胞增殖，抑制巨核細胞的生長及功能，影響AT-Ⅲ生成[5]。

PC系統是體內重要的抗凝系統，凝血酶與血栓調節蛋白（TM）結合后，能高效地促使PC轉化為活性蛋白C（APC）。APC能和與輔因子蛋白S結合，降解凝血因子Ⅷa和Ⅴa，從而發揮抗凝作用。MM合并腎損害患者由于體內血管內皮細胞存在不同程度的損傷，內皮細胞膜TM、內皮細胞蛋白C受體（EPCR）脫落，細胞膜表面密度降低，引起PC活化途徑障礙，血漿APC水平下降[6]。本研究結果顯示，MM腎損害組PC活性較對照組及無腎損害組顯著降低，差異有統計學意義（P＜0.05），進一步說明MM腎損害患者存在抗凝系統異常。另外，由于骨髓瘤細胞內容物中的高糖物質在代謝過程中可以顯著激活凝血系統，導致血栓形成，從而使D-二聚體水平顯著增高。本研究結果顯示，MM無腎損害組及腎損害組D-二聚體水平均明顯高于對照組，與文獻報道一致[5]。MM腎損害的原因還有腎臟內微小血栓的形成，導致腎血流量減少，引起或加重腎損害。血栓的形成是引起MM腎損害的機制之一，由于本研究病例數較少，還有待收集大樣本病例進一步探討。

由于MM患者存在凝血、抗凝、纖溶系統的異常，所以臨床上出血、DIC也是MM常見癥狀之一。AT濃縮物可有效治療和控制腫瘤DIC等原因引起的AT缺乏癥，對減輕MM患者出血癥狀、降低其病死率有所幫助。因此，MM患者檢測血漿AT-Ⅲ、PC活性及D-二聚體含量，對判斷患者病情變化、評估療效及預后均有重要價值。

[1]鄒麗芳，朱琦，程毅敏，等.血液系統惡性腫瘤患者止凝血功能的研究[J].血栓與止血學，2013，19（6）：257-260.

[2]張之南，沈悌．血液病診斷及療效標準[M]．3版．北京：科學出版社，2007：232-234．

[3]田永芳，賈海英，田洪燕．47例多發性骨髓瘤綜合分析[J]．臨床血液學雜志，20l0，23（8）：473-475．

[4]李素華，劉明開，佟鳳芝.Ⅱ型糖尿病腎病患者血漿凝血活性的改變[J]．中國醫療前沿，20l0，5（5）：74-75.

[5]李萍，歐陽建，周榮富，等．惡性血液病患者血漿纖維蛋白原、D二聚體、抗凝血酶的變化[J]．血栓與止血學，2010，16（1）：24-26．

[6]孫幸，顧健.惡性血液病與血栓形成[J].臨床血液學雜志，2011，24（5）：565-568.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.20.036

B

1009-5519（2015）20-3137-02

2015-06-02）

惠紅霞（1963-），女，江蘇徐州人，副主任檢驗師，主要從事血液學檢驗工作；E-mail：xzhhx@sina.com。