PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤免疫治療中的研究進展*

葉因濤 王晨 孫蓓

·綜 述·

PD-1/PD-L1抑制劑在腫瘤免疫治療中的研究進展*

葉因濤 王晨 孫蓓

腫瘤免疫治療是目前腫瘤領域的研究熱點，是一種療效顯著的腫瘤治療模式。程序性死亡受體PD-1（programmed celldeath-1）是一種重要的免疫抑制分子，主要在激活的T細胞和B細胞中表達。腫瘤細胞中高表達PD-1的配體PD-L1，導致腫瘤微環境中PD-1通路持續激活。PD-1/PD-L1抑制劑可以阻斷PD-1與PD-L1的結合，阻斷負向調控信號，使T細胞恢復活性，從而增強免疫應答。近期研究發現PD-1和PD-L1的抑制劑在多種腫瘤類型中療效顯著。本文對PD-1/PD-L1抑制劑的現況及其對不同腫瘤類型臨床療效的研究進展進行綜述。

免疫治療 抗腫瘤 PD-1抑制劑 PD-L1抑制劑

腫瘤免疫治療是通過調動機體的免疫系統，增強抗腫瘤免疫力，從而抑制和殺傷腫瘤細胞。腫瘤免疫治療是當前腫瘤治療領域中最具前景的研究方向之一。PD-1（programmed death-1）是在凋亡的T細胞雜交瘤中得到的，由于其和細胞凋亡相關而被命名為程序性死亡-1受體，PD-1程序性死亡受體是一種重要的免疫抑制分子，為CD28超家族成員［1-2］。PD-1主要在激活的T細胞和B細胞中表達，是激活型T細胞的一種表面受體，PD-1有兩個配體，分別是PD-L1（B7-H1）和PD-L2（B7-DC）。機體內的腫瘤微環境會誘導浸潤的T細胞高表達PD-1分子，腫瘤細胞會高表達PD-1的配體PD-L1和PD-L2，導致腫瘤微環境中PD-1通路持續激活，PD-L1與PD-1聯接后，T細胞功能被抑制，不能向免疫系統發出攻擊腫瘤的信號［3-4］。PD-1/PD-L1抑制劑可以阻斷PD-1與PD-L1的結合，阻斷負向調控信號，使T細胞恢復活性，從而增強免疫應答。PD-1和PD-L1的抑制劑在多種腫瘤中療效顯著。本文就PD-1/PD-L1抑制劑的現況及對不同腫瘤臨床療效的研究進展進行綜述。

1 PD-1/PD-L1抑制劑的研究現況

1.1 pembrolizumab（Keytruda）

pembrolizumab是一種高親和力的結合PD-1的人源化IgG4-kappa抗體。美國食品藥品管理局（FDA）批準pembrolizumab用于治療晚期或無法手術切除的對其他藥物無響應的黑色素瘤。一項單獨使用治療非小細胞肺癌（NSCLC）的Ⅰ期臨床試驗（KEYNOTE-001）結果表明，pembrolizumab的毒副反應常可被患者接受，3～5級不良事件率較低，晚期NSCLC患者對其耐受良好，腫瘤細胞高表達PD-L1患者的療效改善明顯［5］。目前FDA已批準用于治療既往化療或靶向治療失敗的非小細胞肺癌，是首個被批準用于非小細胞肺癌的免疫治療藥物，此外正在研發應用于30種以上的腫瘤治療。

1.2 nivolumab（Opdivo）

nivolumab是一種抗PD-1的單克隆藥物，僅作為二線或三線治療藥物被研發出來。nivolumab現已被FDA批準用于鱗狀細胞肺癌的二線治療。有研究表明，pembrolizumab和nivolumab的治療效果相近［6-7］。研究評估了PD-L1的表達，雖評分標準不同，但結果類似，PD-L1表達的患者療效比較明顯。目前nivolumab已在日本上市，適應證是黑色素瘤，而其在美國提交上市申請的適應證為非小細胞肺癌。此外，處于Ⅲ期臨床試驗中的適應證還包括腎細胞癌。

1.3 其他

PD-L1抑制劑avelumab（MSB0010718C）是完全人源化的PD-L1 IgG1抗體，其抑制PD-1與PD-L1的結合。早期研究提示其抗腫瘤機制還可能與抗體依賴的細胞介導的細胞毒性相關，可用于卵巢癌及胃癌的治療［8-9］。目前avelumab還被用于嘗試治療多種實體瘤，尤其是非小細胞肺癌和Merkel細胞癌。MP?DL3280A（RG7446）是抗PD-L1的單克隆抗體，適用于PD-L1陽性患者。研究表明，在NSCLC患者中的總緩解率達到23%，在吸煙的患者中緩解率更高，此外在晚期三陰性乳腺癌中也表現出了持久的療效［10-11］。durvalumab（MEDI4736）是一種PD-L1抑制劑，用于治療非小細胞肺癌處于Ⅲ期臨床研究階段；對黑色素瘤的治療處于Ⅰ期臨床研究階段。一項Ⅰ期臨床試驗結果顯示，durvalumab對于PD-L1陽性和陰性的患者的緩解率分別為39%和5%［12］。目前dur?valumab還被應用于晚期鱗狀細胞癌生物標志物驅動的Lung-MAP試驗中。pidilizumab是針對PD-1的人源性的IgG-1κ重組單克隆抗體，目前處于Ⅱ期臨床研究階段，擬適應證包括大B細胞淋巴瘤、膠質細胞瘤和多發性骨髓瘤。有研究表明pidilizumab聯合利妥昔單抗治療復發性濾泡型淋巴瘤有效，且患者耐受性良好［13］。MSB0010718C是一種PD-L1抑制劑，目前處于Ⅰ期臨床階段，正在進行的適應證包括乳腺癌、結腸癌、腎癌等［14］。AMP-514和AMP-224目前都處于Ⅰ期臨床試驗階段，AMP-514計劃進行的臨床適應證包括晚期惡性腫瘤。AMP-224的臨床適應證主要是晚期腫瘤，包括黑色素瘤、皮膚T細胞淋巴瘤及不確定的實體腫瘤等［15］。

2 PD-1/PD-L1抑制劑對不同腫瘤的臨床療效

2.1 非小細胞肺癌

非小細胞肺癌（NSCLC）的臨床研究中，nivolumab和pembrolizumab在NSCLC經治患者和其他患者中均顯示出較高的活性。nivolumab治療NSCLC經治患者，可以使總緩解率達到17%，緩解的持續時間可以達到18個月以上。所有劑量的研究顯示鱗狀細胞癌患者中位總生存期為9.2個月，非鱗狀細胞癌患者中位總生存期為10.1個月［16］。pembrolizumab（Keytruda）的總緩解率可達到21%。PD-L1陽性的NSCLC患者的總緩解率為19%～23%，PD-L1陰性的NSCLC患者的總緩解率為9%～13%［17］。因此表達PD-L1的腫瘤對這些藥物更加敏感，但是在PD-L1陰性的患者中也有緩解的情況。PD-L1抑制劑MEDI4736在所有的NSCLC患者中的總緩解率達到23%。其Ⅰ期臨床試驗結果表明，對PD-L1陽性和陰性的患者的緩解率分別為39%和5%［18］。因此MEDI4736對PD-L1陽性患者的緩解率更高。此外針對NSCLC的287例患者，PD-L1高表達的患者接受MPDL3280A治療明顯比多烯紫杉醇效果好，患者ORR和PFS分別為：38%vs.13%，9.7個月vs.3.9個月。比較PD-L1陽性和PD-L1陰性的患者，ORR和PFS分別為：18%vs.8%，3.3個月vs.1.9個月［19］。因此，MPDL3280A對PD-L1陽性患者的治療效果更好。

2.2 黑色素瘤

Weber等［20］的一項Ⅲ期臨床隨機試驗結果顯示單藥nivolumab治療晚期黑色素瘤患者獲得的平均疾病進展時間是ipilimumab的兩倍多（6.9個月vs.2.9個月），且當nivolumab與ipilimumab聯合使用時患者受益較大（11.5個月）。同樣聯合治療使患者獲得的緩解率極大地提高為57.6%，單藥nivolumab為43.7%，而單藥ipilimumab的緩解率僅為19%。聯合組平均腫瘤負荷退縮率（反應程度）為52%，單藥nivolumab為34%。與之相比，接受單藥ipilimumab的患者腫瘤總負荷增加了5%。因此，初始以nivolumab為基礎的治療可顯著提高黑色素瘤患者生存，單藥nivolumab或聯合ipilimumab初始治療的療效顯著優于單藥ipi?limumab。另一項基于173例黑色素瘤患者的非對照Ⅰ期臨床試驗研究顯示，pembrolizumab使24%的黑色素瘤患者體內的腫瘤體積出現縮小，效果至少持續1.4～8.5個月［21］。

一項新的Ⅲ期臨床試驗（KEYNOTE-006）結果顯示，keytruda治療2周和3周最常見的不良反應比較得出：疲勞（20.9%vs.19.1%），腹瀉（16.9%vs.14.4%），臉紅（14.7%vs.13.4%）和瘙癢（14.4%vs.14.1%）。ipilimumab治療最常見的不良反應是瘙癢（25.4%），腹瀉（22.7%）和疲勞（15.2%）。結果表明keytruda的治療效果優于ipilimumab［22］。

2.3 晚期霍奇金淋巴瘤

一項nivolumab治療霍奇金淋巴瘤（HL）的Ⅰ期臨床試驗研究顯示，nivolumab的安全性較好，治療過程中未出現危及生命的不良反應或治療相關死亡［23］。23例復發難治HL患者中（有87%的患者既往經3種以上治療失敗，包括干細胞移植和Adcetris），經nivolumab治療后，總緩解率為87%（20/23），完全緩解率為17%（4/23）。可見PD-1/PD-L1檢查點抑制劑可以調動患者自身的免疫系統來識別并殺死某些類型的血癌細胞。

另一項keytruda的Ⅰ期臨床試驗表明，目前對已獲批藥物均無治療效果的晚期霍奇金淋巴瘤（HL）患者，接受keytruda和opdvio治療后，能夠達到完全緩解。在29例復發難治HL患者（新藥brentuximab ve?dotin治療失敗或干細胞移植治療失敗）中27例對keytruda治療表現出一定水平的響應或腫瘤縮小，且keytruda的耐受性較好，未出現嚴重的治療相關不良反應，僅有3例患者出現輕度治療相關不良反應［24］。

2.4 肝癌

一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗表明nivolumab在進展期肝癌中安全有效［25］。研究中75%的患者接受過全身治療，包括68%的患者接受過索拉非尼的既往治療。在42例可評價患者中，8例（19%）在接受nivolumab治療后獲得緩解（腫瘤縮小30%以上）。其中4例取得了12個月的持續緩解，1年的總生存率為62%。病情穩定者占48%，最長的可達17個月。nivolumab安全性和耐受性良好，即使在HBV和HCV感染者中也非常安全，因此HBV與HCV感染似乎不是治療效果的一個決定因素。

2.5 乳腺癌

Cimino-Mathews等［26］在2015 AACR年會上指出，MPDL3280A在晚期三陰性乳腺癌中表現出了持久的療效。研究共納入54例轉移性三陰性乳腺癌受試者，每3周接受一次MPDL3280A注射。在所有21個可評估療效的受試者中，免疫細胞的PD-L1水平達到或超過5%。總體有效率為19%，24周無進展生存為27%。其中完全緩解2例，部分緩解2例，有3例患者在停藥之后仍然維持了緩解。受試者的目標病灶縮小，但其他部位出現了新的病灶，但這些新病灶最終還是對治療表現了應答。在54例可評估安全性的受試者中，MPDL3280A耐受良好。

2.6 直腸癌

Le等［27］一項Ⅱ期臨床試驗結果顯示，在41例晚期癌癥患者中有10例直腸癌患者檢測示基因錯配修復缺陷，采用keytruda治療后40%患者有腫瘤縮小，而包括胃癌、小腸癌和卵巢癌在內有錯配修復缺陷患者的應答率高達71%。相反，錯配修復功能完好的患者對keytruda的應答率為0。由于錯配修復功能缺陷在Ⅱ～Ⅲ期結直腸癌的發生率約10%～15%，Ⅳ期＜5%，因此PD-1抗體免疫治療在錯配修復功能缺陷的結直腸癌中得到良好的療效。

2.7 卵巢癌

2015 ASCO年會上2項研究結果指出，針對PD-1和PD-L1的單克隆抗體對于既往治療過的進展期卵巢癌顯示出抗癌活性。一項Ⅰb期臨床試驗研究中，75例難治性或復發性卵巢癌的患者接受了靜脈ave?lumab注射治療，病情穩定率為44%，疾病控制率為54.7%。14.7%的患者腫瘤縮小≥30%，包括2例透明細胞癌。臨床相關的3級和4級治療相關不良事件發生率僅為8%，未發生4級或5級不良事件［28］。

另一項Ⅰb期臨床研究中，使用22C3抗體克隆鑒定膜表面PD-L1陽性情況（表達率≥1%）。在篩選的96例患者中，49例（51%）PD-L1陽性患者接受了pembroli?zumab治療，其中26例可評效，客觀有效率為11.5%。另外11.5%患者腫瘤縮小＜30%，6例患者（23.1%）病情穩定，疾病控制率為34.6%［29］。pembrolizumab安全性好，毒性低，無治療相關死亡，也未出現因治療相關不良事件而停藥的病例，表明PD-1抑制劑pembrolizumab深度治療后PD-1陽性的患者有效率較高。

2.8 惡性胸膜間皮瘤

胸膜間皮瘤（pleuralmesothelioma，PM）是一種原發于胸膜間皮的罕見、侵襲性惡性腫瘤，治療選擇極其有限。一項Ⅰb期臨床試驗研究表明，在25例胸膜間皮瘤患者中，接受keytruda治療后總緩解率（ORR）為28%，且48%的患者病情穩定，疾病控制率達到76%。20%以上患者出現治療相關不良事件，包括疲乏（24%）、惡心（24%）。研究中未發生治療相關不良事件的停藥，也無治療相關的死亡事件［30］。因此key?truda治療惡性胸膜間皮瘤疾病具有較好的療效。

2.9 頭頸腫瘤

一項納入132例患者的臨床試驗研究發現pem?brolizumab對復發轉移的頭頸癌有效，這項研究填補了pembrolizumab對頭頸癌領域研究的空白。132例患者中57%出現了腫瘤退縮，客觀緩解率為24.8%［31］。無論HPV感染狀態如何，患者均可從免疫治療中獲益。目前，兩項比較復發轉移頭頸癌與標準治療的Ⅲ期臨床試驗仍在進行之中。

3 展望

隨著精準醫療概念的提出，有關免疫治療與腫瘤基因突變關系的研究得到越來越多的關注。PD-1/PDL1免疫療法是當前備受矚目的一類抗癌免疫療法，旨在利用人體自身的免疫系統抵御腫瘤，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使腫瘤細胞死亡，適用于多種類型腫瘤。各研究機構逐步開展相應的臨床項目，調查單藥療法和聯合療法用于多種癌癥的治療，以發掘該類藥物的臨床價值。目前，opdivo在日本已適用于黑色素瘤，在美國適用于黑色素瘤和非小細胞肺癌，在歐盟喜獲批黑色素瘤適應證，同時opdivo用于肺癌治療的申請已獲得歐盟CHMP支持。默沙東公司的keytruda在美國已獲批黑色素瘤適應證，并有望近期通過非小細胞肺癌適應證批準。同時keytruda黑色素瘤申請已獲得CHMP支持。而阿斯利康公司的MEDI4736和羅氏公司的RG7446目前尚未收獲任何適應證。全球知名醫藥市場調研機構EvaluatePharma預測，opdivo將成為最成功的PD-1免疫療法之一。

新靶點的研究和開發是目前抗體研究的趨勢。目前針對PD-1/PD-L1的研究比較集中，缺少新靶點的開發。同時隨著腫瘤聯合治療逐漸規范化，“免疫治療+”的模式也越來越清晰，成為未來腫瘤治療的方向。目前生存期延長2.5～6個月才能被認為是有臨床意義，何種藥物組合可以達到這個新標準還有待研究。應深入開展多種臨床試驗，從而發現免疫治療藥物的最佳用藥方案，為安全、有效、合理的用藥提供依據。

[1]Bachy E,Coiffier B.Anti-PD 1 antibody:a new approach to treat?mentof lymphomas[J].LancetOncol,2014,15(1):7-8.

[2]GunturiA,M cdermott DF.Potentialof new therapies likeanti-PD1 in kidney cancer[J].Curr TreatOptionsOncol,2014,15(1):137-146.

[3]Haw kes EA,Grigg A,Chong G.Programmed celldeath-1 inhibi?tion in lymphoma[J].LancetOncol,2015,16(5):e234-e245.

[4] Luke JJ,O tt PA.PD-1 pathway inhibitors:the next Generation of immunotherapy for advanced melanoma[J].Oncotarget,2015,6(6):3479-3492.

[5] Garon EB,Rizvi NA,Hui R,et al.Pembrolizumab for the treat?ment of non-small-cell lung cancer[J].N Engl JM ed,2015,372(21):2018-2028.

[6] Rajan A,Gulley JL.Nivolumab(anti-PD-1,BMS-936558,ONO-4538)in patientsw ith advanced non-small cell lung can?cer[J].T ransl Lung Cancer Res,2014,3(6):403-405.

[7] Carbognin L,Pilotto S,M ilella M,et al.Differential activity of nivolumab,pem brolizumab and MPDL3280A according to the tu?mor expression of programmed Death-Ligand-1(PD-L1):sensi?tivity analysis of trials in melanoma,lung and genitourinary can?cers[J].PLoSOne,2015,10(6):e0130142.

[8] Sharon E,Streicher H,Goncalves P,et al.Immune checkpoint in?hibitors in clinical trials[J].Chin JCancer,2014,33(9):434-444.

[9] Hom et M oreno B,Ribas A.Anti-programmed cell death pro?tein-1/ligand-1 therapy in different cancers[J].Br JCancer,2015,112(9):1421-1427.

[10]Forde PM,Reiss KA,Zeidan AM,et al.W hat lies w ithin:novel strategies in immunotherapy for non-small cell lung cancer[J].Oncologist,2013,18(11):1203-1213.

[11]Sabatier R,FinettiP,M amessier E,et al.Prognostic and predictive value of PDL1 expression in breast cancer[J].Oncotarget,2015,6(7):5449-5464.

[12]Lee SM,Chow LQ.A new addition to the PD-1 checkpoint inhib?itors for non-small cell lung cancer-the anti-PDL1 antibody-MEDI4736[J].T ransl Lung Cancer Res,2014,3(6):408-410.

[13]W estin JR,Chu F,Zhang M,et al.Safety and activity of PD1 blockade by pidilizumab in combination w ith rituximab in pa?tientsw ith relapsed follicular lymphoma:a single group,open-la?bel,phase 2 trial[J].LancetOncol,2014,15(1):69-77.

[14]Brahmer JR,TykodiSS,Chow LQ,etal.Safety and activity of an?ti-PD-L1 antibody in patientsw ith advanced cancer[J].N Engl J Med,2012,366(26):2455-2465.

[15]Shih K,Arkenau HT,Infante JR.Clinical impact of checkpoint in?hibitorsasnovelcancer therapies[J].Drugs,2014,74(17):1993-2013.[16]Sundar R,Cho BC,Brahmer JR,etal.Nivolumab in NSCLC:latest evidence and clinicalpotential[J].Ther Adv M ed Oncol,2015,7(2):85-96.

[17]Gangadhar TC,Salama AK.C linical applications of PD-1-based therapy:a focus on pembrolizumab(MK-3475)in themanage?mentofmelanoma and other tumor types[J].Onco Targets Ther,2015,8(11):929-937.

[18]Zielinski CC.A phase Istudy of MEDI4736,NNT-PD-L1 anti?body in patientsw ith advanced solid tumors[J].T ransl Lung Can?cer Res,2014,3(6):406-407.

[19]Spira AI,Park K,Mazieres JA,etal.Efficacy,safety and predictive biomarker results from a random ized phase II study comparing MPDL3280A vs docetaxel in 2L/3L NSCLC(POPLAR)[J].Jour?nalof C linicalOncology,2015,33(15,S):abstr 8010.

[20]W eber JS,Kudchadkar RR,Yu B,et al.Safety,efficacy,and bio?markers of nivolumab w ith vaccine in Ipilimumab-Refractory or-Naivemelanoma[J].JC lin Oncol,2013,31(34):4311-4318.

[21]Ham id O,Robert C,Daud A,et al.Safety and tumor responses w ith lambrolizumab(anti-PD-1)in m elanoma[J].N Engl JM ed,2013,369(2):134-144.

[22]Robert C,Schachter J,Long GV,etal.Pembrolizumab versus Ipil?imumab in Advanced M elanoma[J].N Engl JM ed,2015,372(26):2521-2532.

[23]Ansell SM,Lesokhin AM,Borrello I,et al.PD-1 blockade w ith nivolumab in relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma[J].N Engl JMed,2015,372(4):311-319.

[24]Eyre TA,Collins GP.Immune checkpoint inhibition in lymphoid disease[J].Br JHaematol,2015,170(3):291-304.

[25]Gardiner D,Lalezari J,Lawitz E,etal.A random ized,double-blind,placebo-controlled assessment of BMS-936558,a fully human monoclonalantibody to programmed death-1(PD-1),in patients w ith chronic hepatitis C virus infection[J].PLoSOne,2013,8(5):e63818.

[26]Cim ino-M athews A,Foote JB,Emens LA.Immune targeting in breast cancer[J].Oncology,2015,29(5):375-385.

[27]Le DT,U ram JN,W ang H,et al.PD-1 blockade in tumorsw ith M ismatch-Repair deficiency[J].N Engl JM ed,2015,372(26):2509-2520.

[28]DisisM L,PatelMR,Pant S,et al.Avelum ab(MSB0010718C),ananti-PD-L1 antibody,in patientsw ith previously treated,recurrent or refractory ovarian cancer:A phase Ib,open-labelexpansion trial[J].JournalofC linicalOncology,2015,33(15,S):abstr 5509.

[29]Varga A,Piha-PaulSA,O tt PA,etal.Antitumor activity and safe?ty of pembrolizumab in patients(pts)w ith PD-L1 positive ad?vanced ovarian cancer:Interim results from a phase Ib study[J].Journalof ClinicalOncology,2015,33(15,S):abstr 5510.

[30]Cedrés S,Ponce-Aix S,Zugazagoitia J,etal.Analysisof expression of programmed celldeath 1 ligand 1(PD-L1)in malignant pleural mesothelioma(MPM)[J].PLoSOne,2015,10(3):e0121071.

[31]Athanassiou-Papaefthym iou M,Shkeir O,Kim D,et al.Evalua?tion of CD44 variantexpression in oral,head and neck squamous cell carcinomas using a triple approach and its clinical significance[J].Int JImmunopathol Pharmacol,2014,27(3):337-349.

（2015-10-01收稿）

（2015-11-27修回）

（編輯：鄭莉）

Research progress on PD-1/PD-L1 inhibitors in tumor immunotherapy

Yintao YE,ChenWANG,BeiSUN

PeiSUN;E-mail:sunpei003@sina.com
Departmentof Pharmacy,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China
Thiswork was supported by the Tianjin MunicipalHealth and Fam ily Planning Comm ission Projectof Chinese andWestern Medicine Research(No.2015066)and the Young Scientist Fundsof Tianjin MedicalUniversity(No.2014KYQ06)

Tumor immunotherapy is highlighted in tumor studies and has a remarkable curative effect on tumors.Programmed cell death-1(PD-1),which ismainly expressed in activated T and B cells,is an important immune inhibitorymolecule.Its ligand PDL1 could be highly expressed in cancer cells,and the PD-1 pathway shows sustained activation in a tumormicro-environment.PD-1/PD-L1 inhibitors can block the combination of PD-1 and PD-L1,inhibit negative to regulatory signals,and restore the activity of T cells,thereby enhancing immune response.Recent studies showed that PD-1 and PD-L1 inhibitors have been effective inmany tumor types.This review summarizes PD-1/PD-L1 inhibitorsand their clinicaleffectson different tumor types.

immunotherapy,anti-tumor,PD-1 inhibitors,PD-L1 inhibitors

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.24.803

天津醫科大學腫瘤醫院藥學部，國家腫瘤臨床醫學研究中心，天津市腫瘤防治重點實驗室（天津市300060）

*本文課題受天津市衛計委中醫中西醫結合科研項目（編號：2015066）和天津醫科大學科學基金青年項目（編號：2014KYQ06）資助

孫蓓 sunpei003@sina.com

葉因濤 專業方向為腫瘤的藥物治療。

E-mail：yetao6868@126.com