甲基強的松龍佐治合并細菌感染的難治性支原體肺炎的療效觀察

陳利娟　楊光路　商杰等

[摘要] 目的 探討甲基強的松龍在佐治合并細菌感染的難治性支原體肺炎中的療效。 方法 選取合并細菌感染的難治性支原體肺炎病例60例，分為兩組，對照組給予抗感染、對癥支持治療，實驗組在常規治療的基礎上早期使用甲強龍。比較各組典型癥狀消失的時間、影像學改變及住院時間。 結果 在合并細菌感染的難治性支原體肺炎的治療中，實驗組患兒癥狀消失快，影像學表現改善明顯，住院時間縮短。 結論 甲強龍在治療難治性支原體肺炎中療效確切，值得臨床推廣。

[關鍵詞] 甲基強的松龍；佐治；難治性支原體肺炎；細菌感染

[中圖分類號] R725.6 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）11-0109-03

[Abstract] Objective To explore the clinical effect of methylprednisolone on RMPP combined bacterial infection. Methods Sixty cases of children with ARMPP combined bacterial infection were selected and were divide into experimental group and the control group. The control group was given anti-infection treatment and support therapy，and the experimental group was given methylprednisolone early in addition. The duration of typical symptoms，the time of imageological change and the length of hospital stay were compared. Results The duration of typical symptoms of experimental group was significantly shorter than the control group，imaging findings improved significantly，and the average hospital day of experimental group was shorter than that of control group. Conclusion Methylprednisolone has remarkable curative effect on RMPP combined bacterial infection，it is worth to promote in the clinical practice.

[Key words] Methylprednisolone； Adjunctive therapy； RMPP； Bacterial infection

肺炎支原體是兒童社區獲得性肺炎的重要病原之一，其發生率為小兒肺炎的10%～30%，秋末和冬初為支原體肺炎發病高峰，好發于學齡前及學齡期兒童。但是近年來報道發現，發病年齡有降低的趨勢[1]，且重癥支原體肺炎亦呈逐漸增多趨勢[2]。大多數支原體肺炎經大環內酯類抗生素治療有效，但是合并細菌感染的難治性支原體肺炎病情進展快，并發癥多，控制難。本研究早期應用小劑量甲基強的松龍（以下簡稱，甲強龍）佐治合并細菌感染的難治性支原體肺炎，療效顯著，現報道如下。

1資料與方法

1.1 臨床資料

選取2011年6月～2013年9月住院被診斷為合并細菌感染的難治性支原體肺炎患兒60例，其中男26例，女34例，年齡3～14歲。分為實驗組30例，對照組30例，兩組在發病年齡、性別、體重、熱程、病程、肺外損害情況、CRP及血沉方面經統計學處理無顯著性差異（P>0.05）。納入標準：①所有患兒均發熱超過7 d，CRP>40 mg/L，肺部影像學提示大片密度增高影；②肺炎支原體抗體滴度>1∶320和肺炎支原體DNA陽性，痰培養或血培養伴有細菌感染；③排除心、肝、腎等其他基礎性疾病。④所有患兒之前均未應用糖皮質激素。

1.2 方法

兩組綜合治療方法相同，阿奇霉素靜脈滴注（10 mg/kg，Qd，共5 d），停藥3 d，繼續原劑量使用5 d，同時結合痰培養等相關檢查選擇其他相應的抗生素抗感染，輔以退熱、止咳、化痰、霧化吸入及加強支持及對癥治療等同等基礎治療。合并肝功損傷者給予保肝治療，出現心衰者給予糾正心衰等。所有患兒做卡介菌純化蛋白衍生物5u實驗均陰性，除外結核感染。實驗組除給予上述治療，早期加用甲強龍（比利時法瑪麗亞，40 mg/mL，進口藥品注冊證號：H20130301）1 mg/（kg·次），Q12h，靜滴治療3～5 d后改為強的松口服，直至體溫正常，咳嗽、喘憋癥狀緩解。實驗組患兒無激素使用禁忌證，且甲強龍的應用方法及劑量均符合兒童安全用藥說明。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組發熱、咳嗽、喘憋等典型癥狀消失的時間，治療10 d時肺部影像學改變及住院時間。胸片檢查肺部胸腔積液完全吸收、大片高密度影消失為顯效，胸腔積液、高密度影減少為有效，無減少或游走為無效，總有效率為顯效率與有效率之和。

1.4 統計學分析

所有數據應用SPSS 17.0統計學軟件進行分析。計量資料用均數±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

實驗組典型癥狀，如發熱、咳喘等消失時間較對照組明顯縮短，且平均住院時間較對照組也明顯縮短，差異有統計學意義（表1）。治療1周時影像學檢查有效率也明顯增加，差異有統計學意義（表2）。實驗組在應用甲強龍過程中監測血壓、血糖及電解質均無異常波動，住院期間未發生二重感染，未出現鵝口瘡等相關不良反應。

3 討論

兒童難治性支原體肺炎目前尚無確切的定義，根據國內外資料，主要有以下幾個診斷要點[3]：（1）癥狀重，除肺部感染重外，多還合并肺外多系統并發癥；（2）治療難，單純大環內酯類抗生素治療效果不佳；（3）病程長，可達3～4周。另外，RMPP的影像學改變比較明顯，常表現為大病灶肺炎和單側或雙側胸腔積液等。本研究患兒發病年齡平均（6.7±3.6）歲，免疫功能發育相對完善，感染MP后表現出持續高熱等全身中毒癥狀重、劇烈咳嗽、短時間內肺內出現大片狀影伴胸腔積液及肺不張，伴有肺外表現等異常的免疫反應。支原體肺炎的發病機制有三個方面[4-5]，一是肺炎支原體對肺部和支氣管組織的直接損害，Kannan在支原體肺炎患者血清中發現了細胞毒素 MPN372，證實MP可產生細胞毒素；二是其激發的機體過強的免疫反應，有TNF-α、IL-4、IL-6 等多種細胞因子參與，這些因子可加重疾病的發展，引起機體的進一步損害；另外MP感染后機體產生高水平的IgE，介導I 型變態反應，導致氣道高反應性[6]。難治性肺炎支原體肺炎發生的原因除以上機制外，還與以下因素有關[7-8]：（1）耐藥，耐藥的原因與支原體的基因突變、靶位改變和抗生素不合理應用有關；（2）合并感染，可能同時合并細菌和病毒感染，合并細菌感染以混合革蘭陰性細菌多見；（3）機體的過度免疫反應：難治性肺炎支原體肺炎患兒外周血CD4+T 細胞明顯降低，CD8+T細胞明顯增高，直接或間接導致機體細胞及體液免疫功能紊亂，抗感染能力下降，一些條件致病菌乘虛而入[9]。（4）有研究證明，Semaphorins廣泛表達于呼吸等系統中，內皮細胞表達的Semaphorin 7A不僅可促進缺氧誘導的中性粒細胞遷移，在肺纖維化中也起重要作用[10]。

對于重癥肺炎支原體肺炎，除應用大環內醋類抗生素外，目前多建議早期應用激素和大劑量免疫球蛋白等免疫治療[11]。但免疫球蛋白價格昂貴，存在血液傳播疾病的可能，故臨床應用受限。RMPP病情進展迅速、伴有全身炎癥反應綜合征，肺部陰影明顯增大或雖然臨床癥狀好轉，但胸部陰影長期持續存在。當RMPP出現肺不張、 胸腔積液或有肺外并發癥時，應用腎上腺糖皮質激素治療為目前最好的對策。甲基強的松龍系中效糖皮質激素，除具有糖皮質激素的共性之外，還具有對受體親和力高、抗炎作用快、在肺部分布率高、對肝功能無損傷、對垂體腎上腺軸抑制作用弱、無水鈉潴留等特點[12]。小劑量、短期應用無明顯不良反應。結合難治性肺炎支原體肺炎的發病機制，RMPP患兒血清中可溶性細胞間黏附分子（sICAM-1）較正常組明顯增高，糖皮質激素藥物能夠抑制 sICAM-1 的表達，從而阻斷相關的免疫學發病機制[13]；還可減少炎性滲出物的產生，促進肺實變的吸收，減少肺不張的發生，降低氣道的高反應性[14]。RMPP患者大部分都存在體液免疫及細胞免疫的失調，機體體液的免疫功能受抑制，IgG 在支原體感染后2周才升高，糖皮質激素能迅速提高血液中 IgG水平，同時IL-2、IL-6、IL-8等細胞因子受轉錄因子NF-κB的調節，腎上腺糖皮質激素可抑制NF-κB活性，故能進一步增強機體的抗感染和免疫調節功能。研究發現對CRP明顯升高者，糖皮質激素治療效果好，可能與這部分患兒多合并細菌感染有關[15]。

此時正處于疾病急性期，感染中毒癥狀重，全身炎癥反應重，此時靜脈應用甲強龍能有效減輕體內炎癥反應，減少肺內損害。治療后炎性指標CRP、ESR較對照組均明顯下降，經統計學處理差異有顯著性。本研究結果提示對合并細菌感染的難治性支原體肺炎患兒使用甲強龍可明顯縮短患兒發熱時間，肺部炎性反應吸收明顯好于對照組，且可縮短患兒住院時間，避免發生嚴重并發癥。治療過程中未發現激素不良反應。值得一提的是，在急性感染期致炎因子大量阻滯糖皮質激素受體，如果過早應用糖皮質激素，可抑制機體內源性糖皮質激素代償性分泌增加，影響體內糖皮質激素在新的內環境平衡中發揮抗炎、抗毒、抗休克作用，反之致使機體免疫功能的紊亂，至于最合適的應用糖皮質激素的時機還有待進一步的研究。

綜上，本研究結果甲基強的松龍佐治合并細菌感染的難治性支原體肺炎有一定的理論基礎，顯著改善重癥肺炎支原體肺炎患兒臨床癥狀，效果可靠，操作方法易掌握，在臨床醫生權衡利弊及告知家長的前提下值得臨床推廣。

[參考文獻]

[1] Tamura A，Matsubara K，Tanaka T，et al. Methylprednisolone pulse therapy for refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children[J]. Infect，2008，57（3）：223-228.

[2] 王娟，張晗，劉春峰，等. 兒童重癥肺炎支原體肺炎合并急性呼吸窘迫綜合征三例[J]. 中國小兒急救，2011，18（5）：475-476.

[3] 劉金榮，彭蕓，楊海明，等. 難治性肺炎支原體肺炎的表現特征和判斷指標探討[J]. 中華兒科雜志，2012，50（12）：915-918.

[4] 俞珍惜，劉秀云，江載芳，等. 兒童重癥肺炎支原體肺炎急性期的相關因素分析[J]. 實用兒科臨床雜志，2011，26（4）：246-249.

[5] 辛德莉，馬紅秋. 難治性肺炎支原體肺炎的發病機制[J].實用兒科臨床雜志，2012，27（4）：233-234.

[6] Lung DC，Chan YH，Kwong L，et al. Severe community-acquired pneumonia caused by macrolide-resistant mycoplasma pneumoniae in a 6-year-old boy[J]. Hong Kong Med J，2011，17（5）：407-409.

[7] 辛德莉，侯安存，魏田力，等. 肺炎支原體對大環內酯類藥物的耐藥分析[J]. 中華兒科雜志，2005，43（3）：212.

[8] 陳志敏. 難治性肺炎支原體肺炎的診斷與藥物治療進展[J]. 實用兒科臨床雜志，2012，27（4）：235-237.

[9] Lee KY. Pediatric respiratory infections by Mycoplasma pneumoniae[J]. Expert Rev Anti Infect Ther，2008，6（4）：509-521.

[10] 楊光路. Sema3F導致大鼠海馬神經元軸突生長錐塌陷的分子機制研究[D]. 中國醫科大學，2010.

[11] 馮金燕，錢利文. 阿奇霉素、甲基潑尼松龍、人血丙種球蛋白治療難治性支原體肺炎療效觀察[J]. 中國現代醫生，2011，49（24）：68-69，80.

[12] 丁圣剛，王建，王亞亭，等. 糖皮質激素在治療兒童重癥肺炎支原體肺炎（MPP）中的價值[J]. 復旦學報（醫學版），2012，39（2）：180-183.

[13] 張俊. 甲強龍佐治小兒支原體肺炎肺部影像學改變的觀察[J]. 吉林醫學，2013， 34（28）：5846-5847.

[14] 陳玲玲，成云改，陳志敏，等. 肺炎支原體肺炎患兒混合感染的研究[J]. 中華兒科雜志，2012，50（3）：211-215.

[15] 劉明偉. 62例小兒重癥支原體肺炎高危因素分析[J]. 臨床肺科雜志，2013，18 （6）：1022-1023.

（收稿日期：2014-11-26）