劉忠軍：3D打印技術帶來脊柱外科個體化治療時代

文圖/《中國醫藥科學》 蘇 暄

劉忠軍：3D打印技術帶來脊柱外科個體化治療時代

文圖/《中國醫藥科學》 蘇 暄

醫生將患者的CT數據傳給制造企業，工程人員再將數據通過軟件設計重建，成為三維立體圖形。通過識別患者骨骼內的病變部位，基于骨骼信息及病變組織信息進行假體設計。假體設計好后，將數據傳輸到計算機中，技術人員將鈦合金粉放入專用設備的工作艙，在上千度高溫下，一層層“打印”，最終形成形態各異、個性化的內植物，這些替代原來椎體的內植物既能實現復雜結構的個體化定制，還能有效預防傳統內植物的種種弊端。

如今，3D打印技術，為個體化手術治療時代開啟了革命性的一章。

□劉忠軍教授展示3D打印人工椎體

2014年，北京大學第三醫院（簡稱“北醫三院”）骨科劉忠軍教授團隊完成了一件舉世矚目的大事。

他在全球首次應用3D打印人工定制樞椎作為脊椎外科內植物，進行脊椎腫瘤治療后的穩定性重建。3D打印人工定制樞椎用于惡性腫瘤手術治療的這一方法，為腫瘤切除后頸椎結構重建技術辟出了一條新途徑，具有開創性意義。

12歲的山東小患者明浩于2014年7月中旬，在北醫三院經影像學檢查和穿刺活檢確診為尤文氏肉瘤后，由于癌變位于樞椎，解剖位置鄰近脊髓、神經、重要血管和頭顱基底結構，手術施行難度很大。眼下治療尤文肉瘤，國際通行的是手術結合放化療的綜合治療方法，其中手術切除腫瘤并進行頸椎結構重建是治療的關鍵。傳統治療是用中間填充骨質的一段鈦合金網籠支撐代替原椎體，術后鈦網易出現移位和塌陷，椎間穩定性難以維持，給患者帶來危險，也因附加的外固定給患者帶來極大痛苦。經研究，劉忠軍團隊決定為明浩的樞椎行前后路兩次手術，植入3D打印技術制造的鈦合金人工椎體。

經7月18日頸椎后路、7月31日頸椎前路兩次手術后，小明浩換上了世界首例應用3D打印人工定制的樞椎椎體。8月18日，小明浩用自己的腿邁上了回鄉的路。

樞椎的特殊解剖結構及位置，使3D打印技術制作的人工定制樞椎可收到椎體一體化的效果，具有鈦網替換技術不可比擬的優勢。在完全模擬樞椎復雜形態的同時，增加了支撐面積，椎體穩定性大大提高，并降低了患者術后因鈦網與相鄰椎體間移位或塌陷所致的相關并發癥。

3D打印人工定制樞椎用于惡性腫瘤手術治療，是3D打印技術在全球脊柱外科的首例應用，為了這一刻的到來，劉忠軍團隊已在3D打印脊柱植入物領域探索、研究了4年，相關研究成果已發表在世界權威的《脊柱》（Spine, 2014, 39(8)： E486-E492，In Vivo Study of a Self-Stabilizing Artificial Vertebral Body Fabricated by Electron Beam Melting）。

將3D打印技術應用于骨外科領域，劉忠軍團隊起步很早，并已在國際上占據了領先地位。早在2009年，金屬3D打印技術在全球還很少有人注意時，即引起了劉忠軍的關注，他開始帶領團隊研究3D打印在骨科的應用。2010年，一家與他們長期開展臨床研究合作的醫療器械公司引進了瑞典專利的金屬3D打印設備，可通過對專業醫學圖像的數據處理，打印出與患者解剖結構高度一致的鈦合金植入物。其后3年間,劉忠軍團隊進行了十幾項脊柱外科3D打印植入物研究，在羊身上進行動物實驗獲得成功，內植物與相鄰骨組織間融合良好。2012年，該研究獲準開展人類臨床試驗。2013年，3D打印植入物在北醫三院骨科進入臨床觀察階段，入組的主要是頸椎病患者和髖關節病患者，在植入3D打印出來的“骨骼”后，效果顯著。

2014年，劉忠軍團隊應用3D打印人工樞椎的首個手術圓滿完成，新聞聯播、美國CNN等均作為世界首例給予報道，路透社、美國之聲、福克斯新聞、商業周刊、Facebook、谷歌等知名媒體，以及美國、英國、西班牙、俄羅斯等1700家媒體的報道，引起了國內外媒體和公眾的深入認識和討論。此后他的團隊又成功施行了3例應用3D打印人工樞椎手術治療頸椎腫瘤的病例，而國外迄今尚無一例報道。

3D打印人工椎體怎么造？

劉忠軍介紹，從工作原理來說，二維打印如噴墨打印機是通過逐行掃描成為一個圖形平面，而三維打印則是把無數個平面層層疊加打印，完成一個立體的物體。實際上，3D打印在工業、生活中已應用得十分廣泛，如三維立體照相、時裝設計、文物復制、食品制造、珠寶設計等。比如美國可以通過孕婦的B超圖像轉換數據打印出一個小的胚胎模型，3D打印還應用于人體組織器官再造，打印出的耳朵，形狀可與人體毫無二致。

病變模型

據劉忠軍介紹，3D打印在脊柱外科主要應用于三個方面：模型制造，導板工具和內植物。3D打印制造的模型非常逼真，結構形狀與人體完全一致，特別是打印出的病變部位的3D模型，對我們認識了解疾病、設計手術方案很有幫助。如對于頸椎椎間孔區的腫瘤，與傳統影像學資料對腫瘤部位和大小的判斷相比，3D打印模型不僅更為準確，而且還可以顯示腫瘤與鄰近骨骼、椎動脈及神經根等的立體關系，據此進行頸椎腫瘤病例術前評估及策劃，對手術入路、切除的部位，避免損傷的結構都一目了然。在這方面國內多家醫院已經開始應用。

他接著介紹了北醫三院骨科的兩個病例——

病例1：一名先天性脊柱嚴重畸形的13歲患兒，出現神經功能障礙，必須通過手術進行神經組織減壓、螺釘固定和畸形矯正，手術相當復雜，對經驗豐富的醫生來說也是巨大的考驗。雖然目前已有導航技術、三維術中成像技術，但如果有3D打印模型作為術前手術設計將很有幫助，用三維術中成像和3D模型作比對，來打入椎弓根螺釘，手術的安全性將大大提高。術后所見，腰椎半椎體切除，畸形矯正，患者身高增加3cm，達到142cm。

病例2：一名19歲的先天性脊柱嚴重畸形的男患者，需要手術減壓、固定和矯形，通過3D打印模型，牽引11天（2015年8月28日至9月7日），牽引前C5～T2：117.6°，牽引后C5～T2：57.3°；牽引后通過三維重建進行術前手術設計和術中比對，成功完成手術。

導板工具

數字化快速成型導向模板技術在關節外科、創傷外科、脊柱外科都有應用。脊柱外科術中在3D打印的實體模板引導下，輔助置入胸腰椎椎弓根螺釘既安全又精確。劉忠軍教授舉例說，一名需要局部射頻消融治療的頸椎腫瘤患者，穿刺位置必須精確安全，設計出一個3D打印導板置于頸椎，引導開展穿刺射頻治療效果良好。目前，國內已有幾家醫療機構應用3D打印導板工具植入脊柱椎弓根螺釘，成功完成了多項手術。

金屬內植物（修補、填充及功能重建）

劉忠軍教授表示，3D打印脊柱內植物是我們最關注和看好的一個研究領域。金屬3D打印產品可以說是骨科內植物的新選擇、新突破。它具有值得關注的兩大特質：一是形態的特異性，產品可以實現個性化設計與速成，針對特殊形狀、功能內固定材料與相關技術的研發，解決了臨床上復雜形狀和結構植入物的成形問題，比傳統技術更有優勢。二是設計為金屬假體孔隙結構。“把金屬內植物設計成微孔形狀，是我們根據骨科的特點作出的骨融合領域的開拓性探索。我們已有確切研究結果證實，骨組織可長入金屬假體的孔隙，從而滿足臨床骨融合的需求。”

劉忠軍團隊開展了微孔金屬植入物相關基礎研究工作，在鈦金屬骨小梁椎間融合器及人工椎體的動物實驗研究中，羊動物模型頸椎植入椎間融合器和人工椎體后，術后12周顯微CT（Micro-CT）掃描顯示，3D打印技術制備的多孔鈦金屬椎間融合器，在羊頸椎融合模型中可達到良好的融合效果，骨長入情況滿意。

“我們在臨床脊柱領域做了兩個內植物研究。人工椎體相關研究目前已進入申請產品上市審評程序。”劉忠軍教授談到，頸椎椎間融合器完成實驗組22例，對照組22例，隨訪6個月；頸椎人工椎體完成實驗組22例，對照組22例，隨訪6個月。從頸椎椎體切除后的現行結構重建方式來看，常規是鈦網（TMC）、鈦板+螺釘。鈦網已被廣泛應用于頸椎椎體次全切除術中，但行頸椎椎體次全切除減壓鈦網植骨術后，應用鈦網作為椎體切除后的替代結構所發生鈦網塌陷相關合并癥并不少見，如頸痛、神經功能障礙、內固定撕裂、松動等。Chen Y等刊于2008年J Spinal Disord Tech等文獻綜合數百例病例觀察結果顯示，鈦網塌陷率為50%至79.7%。鈦網兩端較小的接觸面積、與相鄰椎體終板解剖形態的不適應及局部應力過于集中等是出現塌陷的最重要因素。而就頸椎人工椎體這一項而言，其自身與相鄰椎體可實現骨長入并最終完成骨性融合的特性，通過增加并改善植入物兩端接觸面，從而有效防止塌陷。

劉忠軍教授繼續說，在人工椎體設計與進行臨床觀察的前期與同期，我們還對帶有金屬“骨小梁”結構的頸椎內植物進行動物試驗研究。通過選用16只小尾寒羊進行相關實驗，金屬骨小梁人工椎體植入動物體內的融合情況令人鼓舞。Micro-CT圖像顯示，人工椎體植入6周后即可見多量骨組織長入，12周時骨長入進一步增加。硬組織切片及利用組織切片進行測量的結果顯示，6周時人工椎體金屬孔隙內的骨長入約為20%，而12周時，骨長入量約為30%。術后即刻及動物處死前融合節段高度的比較，未見明顯差別。

“我們的最新設計是一種由電子束熔融技術（Electron Beam Melting，EBM）制造的孔隙金屬頸椎人工椎體”。劉忠軍教授表示，其設計理念是與鈦網相比，增加與相鄰椎體接觸面積，改善與相鄰椎體解剖形態的貼附，設計金屬微孔隙供骨組織長入，減少自體/異體植骨量。頸椎人工椎體設計制成后，經過相關力學測試檢驗后認定，人工椎體的壓縮強度及彈性模量與人類骨組織相似。2012年9月至2014年6月，基于新的椎體設計展開了前瞻性非隨機控制的多中心臨床研究。入組標準為脊髓型頸椎病需要行單節段前路椎體次全切除減壓，椎體間人工椎體植入并行鈦板及螺釘固定（anterior cervical corpectomy and fusion，ACCF）患者。觀察組和對照組兩組各22例，隨訪6個月，均采用相同的鈦板及螺釘固定系統。觀察組病例采用孔隙金屬人工椎體植入及鈦板螺釘固定，對照組采用傳統鈦網植入及鈦板螺釘固定。每例患者術前、術后第1 ～ 3天、術后3個月及術后6個月，均對脊髓功能評分系統（JOA評分）、人工椎體或鈦網的融合情況及塌陷程度作出評價。

研究資料顯示，兩組于6個月隨訪時均獲骨性融合，對照組1例脫落（由于影像資料不全）。術后6個月隨訪時，人工椎體組的塌陷情況顯著好于鈦網組，尤其是發生嚴重塌陷（＞3mm）時，鈦網組高達8例，人工椎體組僅有1例。

從內植物塌陷情況看，6個月隨訪時人工椎體組塌陷情況好于鈦網組。隨訪3個月時，人工椎體組平均塌陷（1.22±1.09）mm，鈦網組平均塌陷（2.13±1.71）mm，結果有統計學意義（P=0.044）；隨訪6個月時，人工椎體平均塌陷（1.42±1.00）mm，鈦網組平均塌陷（2.38±1.63）mm，結果有統計學意義（P=0.028）。

從內植物嚴重塌陷（＞3mm）發生率看，人工椎體組發生率明顯低于鈦網組。人工椎體組22例，鈦網組21例，人工椎體組嚴重塌陷（＞3mm）病例1例（4%），鈦網組嚴重塌陷（＞3mm）8例（38%），結果有顯著統計學意義（P=0.009）。

從骨長入情況看，術后3個月、6個月、術后13個月隨訪影像學資料（X線片及CT）顯示，人工椎體組病例可觀察到良好的金屬微孔內骨長入結果，大量骨長入使人工椎體與相鄰椎體形成滿意的骨性融合。以一名中年女性患者為例，該患者于2012年12月接受手術，術后1 天、3個月、6個月、13個月，隨時間延長，CT掃描可見人工椎體內密度逐漸增強。

劉忠軍教授指出，進一步分析病例資料時發現，觀察組中的1例嚴重塌陷（＞3mm）在手術后即刻發生，與相鄰椎體終板骨質被破壞直接關聯，且患者頸椎骨質較疏松。據此似可以推斷，當相鄰頸椎椎體終板骨質被破壞后，人工椎體防止塌陷的作用尚不夠理想。因此，人工椎體防止塌陷的前提條件之一為相鄰椎體的終板骨質需要保持完整。相形之下，無論相鄰終板骨質保持是否完整，鈦網均有較高的塌陷率，并且嚴重塌陷（＞3mm）發生比例也較高。人工椎體的進一步改進，要著眼于克服現有人工椎體的不足之處，如內植物仍需要鈦板及螺釘固定，內植物中心腔隙內充填碎骨。新型設計如自穩型人工椎體（self-stabilizing artificial vertebral body，SSAVB），帶有螺孔以直接進行螺釘固定，無需鋼板；帶有金屬微孔供骨組織長入以達到融合。

定制化自穩型人工椎體的臨床應用

據劉忠軍教授介紹，自穩型人工椎體較鈦板+鈦網組合更具有生物力學穩定性。應用3D打印技術制成的帶有孔隙的金屬人工椎體，是脊柱外科內植物研究的一條新的探索路徑。

病例1：一名C2椎體單發病變患者，病理診斷為原始神經外胚層腫瘤（PNET）。切除樞椎后前方手術固定的傳統方式是傳統鈦網支撐于寰椎前弓與頸3椎體之間，但支撐力弱，穩定性差，容易塌陷、骨折、移位，需要植骨（將尸體骨植入鈦網）。病例2：一名25歲骨巨細胞瘤男性患者，C1～C3椎體固定重建，術后隨訪2.5年功能正常。一期前路C2人工椎體置換，3D打印C2人工椎體，術后隨訪9個月。切除樞椎后前方手術的3D打印假體固定，3D打印樞椎支撐于寰椎側塊與C3椎體之間，具有穩定性佳、支撐力強，不易發生塌陷、骨折和移位，不需植骨（臨近骨長入金屬孔隙）等特點。病例3：2015年4月23日，一名24歲C2病變女性患者，一期后路手術C2椎板切除+結構重建，術后3個月功能正常。病例4：2015年7月23日，一名52歲C2副神經節瘤女性患者，一期后路手術C2椎板及附件切除+C1～C3，4側塊螺釘固定，二期前路手術行C2椎體切除+人工樞椎植入及固定。

劉忠軍教授總結，當前我國3D打印技術骨科應用的熱潮正在興起，2014年上海的醫療機構已在骨盆與關節外科手術中應用3D打印技術，根據3D打印模型及數據制作個性化定制假體。西安的醫療機構也在同年應用金屬3D打印人工鎖骨及肩胛骨用于骨腫瘤切除后置換。2015年7月，北京大學人民醫院郭衛教授完成世界首例應用3D打印人工骶椎用于骨腫瘤切除后置換手術。廣州、昆明、濟南、長春、成都……相繼傳來3D打印技術骨科應用的相關報道，具有創新理念的骨科醫生組織正在積極探索3D打印技術的臨床應用，而那些具有遠見卓識的企業家也在加緊謀劃3D打印骨科相關產品的研發。

番外篇：那些創新的源動力

創新從不是偶然，而是要有強烈的動機。劉忠軍教授的動機就是為患者解決問題，去除痛苦。

北醫三院骨外科的科訓是“厚德仁術、求是創新”。劉忠軍常對身邊的同事和學生說：“延長患者的生命固然重要，但敬畏生命更重要。”在他看來，“擁有一顆無私的愛心，便擁有了一切”。他還說，“情感因素的參與，非但沒有削弱臨床治療的科學性，還會使治療方案更合理和人性化。敢于挑戰的醫生必心懷惻隱之心。他們見不得脊柱腫瘤患者痛苦而絕望的表情，更不能容忍這些患者坐以待斃。即使很多時候明知患者就診時就已失去救治或治愈機會，劉忠軍仍在不懈地尋求創新的治療辦法，為醫療技術創新振臂高呼，希望不斷推出新的技術為患者帶來更好的預后。

很多患者術后都會寫信感謝劉忠軍看病認真，和藹可親，從不擺名家架子。對此，劉忠軍卻說：“醫學發展到現在，能治的病有多少？當你獲得的知識越多，就越知道自己這點東西太少；見識得越多，就越覺得個體很卑微，驕傲不起來。”而劉忠軍對“求是創新”的理解是，臨床研究的根本不是發表了幾篇文章，而是解決實際問題。創新是能圍繞治病推出新的方法、理念或技術。在整個醫學領域，由于骨科的專業特點與其技術特點吻合度較高，骨科專業范圍內應用3D打印較早且發展較快。劉忠軍團隊領先世界完成了3D打印人工椎體的臨床觀察，研究文章也在國際期刊上率先發表，研究報告已交付審批，而目前金屬3D打印設備和原材料鈦合金粉雖均為進口，但國內企業已成功研發了人工椎體的設計和制造。

但令劉忠軍倍感心焦的是，目前中國在脊柱外科領域金屬3D打印技術的某些研究領先世界，但在臨床應用方面卻進展緩慢，這意味著遲早要被超越。究其根由，3D打印技術是“個體化定制”，要根據患者的特殊部位、特殊形狀做特別形態的內植物，但我國目前還沒有制定相關法規。按照我國醫療器械的審批管理制度，用于人體的醫療器械上市前，都要經過嚴格的臨床觀察和詳細管理流程，上報有關部門審批。然而目前我國對創新成果的審批速度遠遠落后于發達國家，從而使我國的創新成果難以及時加入全球的競爭。目前歐美等發達國家對創新技術加快審批速度，并不意味著“放水”，而是管理嚴格的同時更講求科學。劉忠軍舉例說，3D打印所用的材料鈦合金，與目前臨床使用傳統工藝制造材料完全一樣。他們便認可它是臨床已在使用、成熟安全的材料，可以越過“層層關卡”快速審批用于臨床，惠及患者；而國內卻認定它還是一個新材料，需要重走一遍程序。

與此同時，在德國、美國、韓國等國家已快速地將這些技術應用于臨床。為避免產品被搶注專利，劉忠軍團隊先在國內和美國申請了專利，但這也只是權宜之計，比如椎間融合器目前在國外已有產品上市，“國內再不加緊制定法規政策，最終被別人全面超越是遲早的事。”他希望政府能給3D打印技術等科技創新建立一條快速審批通道，為中國科技創新加入世界競爭保駕護航。在劉忠軍看來，科技創新能惠及于民，不只是衡量一國能否成為科技大國和創新大國的指標。他概括說，“現實最牛的創新技術，就是能用到老百姓生活中的技術；最暖人的創新技術，就是能給老百姓解決痛苦的技術； 最貼心的創新技術，就是老百姓花錢少的技術。”

劉忠軍曾談到過一個夢想，是有一天外科醫生能徹底放下手術刀，不再用有創方式切除腫瘤。外科手術當前雖有效，但與之相伴的創傷、出血，以及對患者的精神磨難實在過大。他想對年輕的同行們說，拋棄手術刀或許是外科醫生的最高境界，與其為個人手術技藝或技能的提高而沾沾自喜，不如致力于追求脊柱腫瘤治療的微創化和無創化，這將為患者帶來一個更美好的未來。今天我們享受到的現代科技創新成果，都曾只是夢想，因此，劉忠軍教授的這一夢想，或有成真的一天！