咪唑安定聯(lián)合依托咪酯對(duì)腹腔鏡膽囊切除術(shù)后肝功能、MDA及SOD水平影響研究

王玲玲，趙崇法，彭貴青

(天津市海河醫(yī)院 麻醉科，天津 300350)

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咪唑安定聯(lián)合依托咪酯對(duì)腹腔鏡膽囊切除術(shù)后肝功能、MDA及SOD水平影響研究

王玲玲Δ，趙崇法，彭貴青

(天津市海河醫(yī)院 麻醉科，天津 300350)

目的 探討咪唑安定聯(lián)合依托咪酯對(duì)腹腔鏡膽囊切除術(shù)后肝功能、丙二醛(malondialdehyde，MDA)及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平的影響。方法 收集行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者80例，隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，每組各40例，分別于術(shù)前給予相應(yīng)的麻醉誘導(dǎo)藥物，手術(shù)后，對(duì)所有患者的血清MDA、SOD、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)及肝功能情況進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果 手術(shù)后，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組患者血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate aminotransferase，AST)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)水平較低(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組患者的血清MDA水平較低(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組患者的SOD、GSH-PX水平較高(P<0.05)。結(jié)論 咪唑安定聯(lián)合依托咪酯能夠減輕腹腔鏡膽囊切除術(shù)后患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)，有利于肝功能的恢復(fù)。

咪唑安定；依托咪酯；腹腔鏡膽囊切除術(shù)；肝功能；丙二醛；超氧化物歧化酶

腹腔鏡膽囊切除術(shù)是膽道外科常用的手術(shù)，具有創(chuàng)口小、恢復(fù)快、住院時(shí)間短、出血少的特點(diǎn)，在臨床治療膽囊疾病中廣泛應(yīng)用[1]。資料顯示[2]，腹腔鏡膽囊切除術(shù)后很多患者出現(xiàn)不明原因的肝功能異常，考慮與手術(shù)過程中氣腹的建立有關(guān)。腹腔鏡膽囊切除術(shù)中需要向腹腔內(nèi)充入一定量的CO2，形成氣腹，以助于手術(shù)進(jìn)行，這樣就使得腹內(nèi)壓升高，壓迫腹腔內(nèi)臟器，導(dǎo)致肝臟等腹腔臟器缺血；手術(shù)結(jié)束后，腹內(nèi)壓和臟器血流迅速恢復(fù)，形成缺血再灌注過程，考慮在此過程中造成了肝臟損傷，引起肝功能變化[3]。肝臟損傷容易引起術(shù)后黃疸等并發(fā)癥，因此，采用合理的手段保護(hù)肝臟成為目前研究的熱點(diǎn)。已有實(shí)驗(yàn)研究顯示，依托咪酯對(duì)于犬肝臟缺血-再灌注損傷有保護(hù)作用，咪唑安定在缺血再灌注發(fā)生時(shí)對(duì)大鼠肝臟有一定的保護(hù)作用[4-5]；然而，目前關(guān)于咪唑安定和依托咪酯對(duì)于腹腔鏡膽囊切除術(shù)后患者肝功能影響的相關(guān)研究較少。因此，本研究通過檢測(cè)患者術(shù)后血清丙二醛(malondialdehyde，MDA)及超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)及肝功能相關(guān)指標(biāo)水平變化，探討咪唑安定聯(lián)合依托咪酯對(duì)腹腔鏡膽囊切除術(shù)后肝功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集天津市海河醫(yī)院麻醉科2012年1月～2015年6月擬行腹腔鏡膽囊切除術(shù)的患者80例。其中男性52例，女性38例。其中急性結(jié)石性膽囊炎10例，慢性結(jié)石性膽囊炎48例，膽囊息肉22例。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)(ASA)分級(jí)為Ⅰ～Ⅲ級(jí)[6]；排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝、腎功能異常的患者；②合并凝血功能障礙或有出血傾向者；③合并惡性腫瘤；④合并嚴(yán)重的心、腦血管疾病、肝硬化、門脈高壓等；⑤妊娠及哺乳期婦女。

1.2 方法

1.2.1 分組及實(shí)驗(yàn)方法:所有患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，各40例，實(shí)驗(yàn)組年齡22～70歲，平均年齡(47.3±8.2)歲；對(duì)照組年齡20～72歲，平均年齡(49.5±7.7)歲。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本實(shí)驗(yàn)經(jīng)患者知情同意，且得到本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者術(shù)前給予安定10 mg、阿托品0.5 mg肌注，入手術(shù)室后監(jiān)測(cè)患者的心電圖、血壓、心率、血氧飽和度等生命體征，開放靜脈通道。麻醉誘導(dǎo)：對(duì)照組患者采用靜脈注射依托咪酯注射液(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32022992)0.3 mg/kg、順苯磺阿曲庫(kù)銨注射液(意大利 THE WELLCOME FOUNDATION LTD，注冊(cè)證號(hào)：H20090441)0.15 mg/kg、枸櫞酸舒芬太尼注射液(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20054256)0.25 μg/kg；實(shí)驗(yàn)組患者采用咪唑安定(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20067041)0.05 mg/kg、依托咪酯注射液(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32022992)0.3 mg/kg、順苯磺阿曲庫(kù)銨注射液(意大利 THE WELLCOME FOUNDATION LTD，注冊(cè)證號(hào)：H20090441)0.15 mg/kg、枸櫞酸舒芬太尼注射液(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20054256)0.25 μg/kg靜脈注射后行氣管插管。所有患者進(jìn)行腹腔鏡膽囊切除術(shù)，術(shù)中麻醉維持采用泵注依托咪酯每小時(shí)5 μg/kg。

1.2.2 檢測(cè)指標(biāo)及方法：分別于手術(shù)前和術(shù)后24 h，所有研究對(duì)象均采集空腹靜脈血5 mL，然后分離血清。

① 手術(shù)前后2組患者血清ALT、AST、TBIL水平的測(cè)定：采用臨床檢驗(yàn)科OLYMPUSAU5400全自動(dòng)生化分析儀，通過速率法檢測(cè)血清中丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)水平，通過釩酸酸化法檢測(cè)血清中總膽紅素(TBIL)水平；

② 2組患者血清MDA水平的測(cè)定：采用721分光光度計(jì)(上海第三分析儀器廠)，嚴(yán)格按照試劑盒說明操作，通過硫代巴比妥酸比色法測(cè)定血清中丙二醛(MDA)水平；

③ 2組患者血清超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)水平的測(cè)定：通過黃嘌呤氧化酶法(羥胺法)測(cè)定血清中超氧化物歧化酶(SOD)水平、通過改良DTNB速率比色法檢測(cè)血清谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)水平。

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)前后2組患者血清ALT、AST、TBIL水平比較 手術(shù)后2組患者的肝功能與手術(shù)前比較均明顯下降，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組患者血清ALT、AST、TBIL水平明顯較低。見表1。

表1 手術(shù)前后2組患者血清ALT、AST、TBIL水平比較

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 手術(shù)前后2組患者血清MDA水平比較 手術(shù)后2組患者的血清MDA水平與手術(shù)前比較均明顯升高，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組患者血清MDA水平明顯較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

組別 例數(shù)時(shí)間MDA(mmol/L)對(duì)照組40治療前6.51±0.91治療后9.56±1.14*實(shí)驗(yàn)組40治療前6.48±0.84治療后7.42±1.05*#

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 手術(shù)前后2組患者血清SOD、GSH-PX水平比較 手術(shù)后2組患者的血清SOD、GSH-PX水平與手術(shù)前比較均明顯下降，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組患者血清SOD、GSH-PX水平明顯較高(P<0.05)。見表3。

組別 例數(shù)時(shí)間SOD(U/mL)GSH-PX(U)對(duì)照組40治療前78.64±10.04203.82±13.29治療后60.37±8.65*155.47±16.49*實(shí)驗(yàn)組40治療前78.43±10.19203.65±22.77治療后70.45±9.73*#176.33±19.26*#

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

近年來，隨著我國(guó)微創(chuàng)技術(shù)的不斷發(fā)展，腹腔鏡膽囊切除術(shù)在膽囊疾病治療中的應(yīng)用越來越廣泛，術(shù)后引起的并發(fā)癥的防治也越來越受到關(guān)注。腹腔鏡膽囊切除術(shù)中建立的CO2氣腹造成的腹腔壓力變化，能夠造成肝臟的缺血再灌注模型[7]。肝臟缺血再灌注后，氧自由基含量增多，由之引發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)能夠一方面直接損傷肝細(xì)胞，另一方面促進(jìn)血小板、中性粒細(xì)胞等的聚集、粘附，影響微血管循環(huán)，同時(shí)促進(jìn)白三烯、血小板激活因子、內(nèi)毒素等的釋放，對(duì)肝臟組織造成損傷。研究認(rèn)為[8]，麻醉藥預(yù)處理能夠誘發(fā)細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制，因此，術(shù)前進(jìn)行預(yù)處理防治肝臟損傷是改善腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者預(yù)后的關(guān)鍵。依托咪酯是一種催眠性靜脈全麻藥，屬于脂溶性，能夠在血運(yùn)豐富的器官中廣泛分布，具有鎮(zhèn)靜、催眠、遺忘等作用，由于起效時(shí)間及半衰期短、經(jīng)過肝臟清除、對(duì)循環(huán)、呼吸系統(tǒng)無明顯抑制等特點(diǎn)，在臨床中應(yīng)用廣泛，已有研究顯示[9]，依托咪酯對(duì)于大鼠腦缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用。咪唑安定是短效苯2氮卓類藥物，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、抗驚厥等作用，起效快、作用時(shí)間短、刺激小、代謝快的特點(diǎn)使其成為麻醉誘導(dǎo)中的常用藥物，而且與依托咪酯聯(lián)用可以抑制依托咪酯引起的肌痙攣，亦有研究顯示[10]，咪唑安定對(duì)肝臟缺氧復(fù)氧損傷有保護(hù)作用。在本實(shí)驗(yàn)中，筆者通過對(duì)患者血清肝功能以及氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)的檢測(cè)，來研究咪唑安定聯(lián)合依托咪酯對(duì)腹腔鏡膽囊切除術(shù)后患者肝臟的保護(hù)作用及作用機(jī)理。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，手術(shù)后2組患者的肝功能與手術(shù)前比較均明顯下降，表明腹腔鏡膽囊切除術(shù)確實(shí)對(duì)肝功能造成損傷；實(shí)驗(yàn)組患者血清ALT、AST、TBIL水平與對(duì)照組比較明顯較低(P<0.05)，證實(shí)了咪唑安定聯(lián)合依托咪酯雖不能完全避免手術(shù)造成的肝臟損傷，但可以在一定程度上減輕損傷。ALT、AST以及TBIL都是肝功能相關(guān)的敏感指標(biāo)[11]，ALT和AST主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)，正常情況下血清含量較少，當(dāng)肝細(xì)胞損傷時(shí)，ALT和AST釋放入血引起血清含量升高，敏感性較強(qiáng)，用來反應(yīng)肝細(xì)胞的損傷程度；血清TBIL水平主要反應(yīng)肝臟的分泌和排泄功能，肝臟功能異常時(shí)，TBIL無法通過肝臟代謝，留在血清中使得TBIL水平升高。

MDA和氧自由基都是是脂質(zhì)過氣化反應(yīng)的終產(chǎn)物，MDA水平可以用來可以反映氧自由基水平。MDA能夠與核酸、脂蛋白等交聯(lián)，產(chǎn)生細(xì)胞毒性，直接損傷肝細(xì)胞；而新產(chǎn)生的氧自由基能夠繼續(xù)介導(dǎo)脂質(zhì)過氣化反應(yīng)，進(jìn)一步促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡。有研究認(rèn)為[12]，腹腔鏡膽囊切除術(shù)能夠產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，這與本研究結(jié)果手術(shù)后2組患者的血清MDA水平與手術(shù)前比較均明顯升高一致(P<0.05)。本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者血清MDA水平與對(duì)照組比較明顯較低(P<0.05)，表明咪唑安定聯(lián)合依托咪酯能夠減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)。

SOD和GSH-PX水平代表了機(jī)體抗氧化反應(yīng)的能力，研究認(rèn)為[13]，SOD能夠清除超氧自由基，而GSH-PX具有促進(jìn)過氧化物還原的作用，2者都是機(jī)體內(nèi)重要的抗氧化酶，能夠清除氧自由基，減少其對(duì)于細(xì)胞的傷害。本研究結(jié)果顯示，手術(shù)后2組患者的血清SOD、GSH-PX水平與手術(shù)前比較均明顯下降(P<0.05)，表明腹腔鏡膽囊切除術(shù)能夠使機(jī)體的抗氧化能力減弱，這可能與肝細(xì)胞損傷有關(guān)；而實(shí)驗(yàn)組患者血清SOD、GSH-PX水平與對(duì)照組比較明顯較高(P<0.05)，表明咪唑安定聯(lián)合依托咪酯能夠提高機(jī)體的抗氧化能力，保護(hù)肝細(xì)胞。

本實(shí)驗(yàn)通過對(duì)腹腔鏡膽囊切除術(shù)后患者的肝功能及血清MDA、SOD、GSH-PX水平檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，證實(shí)了咪唑安定聯(lián)合依托咪酯能夠減輕腹腔鏡膽囊切除術(shù)后患者的氧化應(yīng)激反應(yīng)，有利于肝功能的恢復(fù)，對(duì)臨床有指導(dǎo)意義。在下一步研究中，將進(jìn)行分子機(jī)制方面研究，為本實(shí)驗(yàn)所反映的現(xiàn)象做出進(jìn)一步論證和分析。

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(編校：譚玲)

Effect of midazolam combined with etomidate on liver function, MDA and SOD levels after laparoscopic cholecystectomy

WANG Ling-lingΔ, ZHAO Chong-fa, PENG Gui-qing

(Department of Anesthesiology, Tianjin Haihe Hospital, Tianjin 300350, China)

ObjectiveTo analysis effect of midazolam combined with etomidate on liver function, malondialdehyde(MDA), superoxide dismutase (SOD) levels after laparoscopic cholecystectomy.Methods80 patients who were undergoing laparoscopic cholecystectomy were collected，all patients were randomly divided into control group and experimental group, 40 cases in each group，who were given the appropriate anesthesia induction drugs before surgery.After operation,the serum levels of MDA, SOD, glutathione peroxidase(GSH-Px) and the liver function were detected in all patients.ResultsAfter operation, compared with control group, the serum alanine aminotransferase(ALT), aspartate aminotransferase (AST) and total bilirubin(TBIL)levels were lower in the experimental group(P<0.05); the serum MDA level was lower in the experimental group(P<0.05); the serum SOD and GSH-PX levels were higher in the experimental group(P<0.05).ConclusionMidazolam combined with etomidate can reduce oxidative stress reaction in patients after laparoscopic cholecystectomy, which is conducive to the recovery of liver function.

midazolam; etomidate; laparoscopic cholecystectomy; liver function; malondialdehyde; superoxide dismutase

王玲玲，通信作者，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：臨床麻醉，E-mail：haihewanglingling@126.com。

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1005-1678(2015)10-0115-03