拉米夫定治療B/C基因型乙肝病毒療效及其相關性的Meta分析

吳思思，朱珊珊，史艷秋,3Δ

(1.山東大學 藥學院，山東 濟南 250100；2.山東省醫學影像學研究所，山東 濟南 250100；3.山東大學新藥評價中心，山東 濟南 250100)

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拉米夫定治療B/C基因型乙肝病毒療效及其相關性的Meta分析

吳思思1,2，朱珊珊1，史艷秋1,3Δ

(1.山東大學 藥學院，山東 濟南 250100；2.山東省醫學影像學研究所，山東 濟南 250100；3.山東大學新藥評價中心，山東 濟南 250100)

目的 采用Meta分析評價拉米夫定治療B/C基因型乙肝病毒的療效及其相關性。方法 檢索CNKI(1966～2013)； Medline(1966～2013)、Pubmed(1966～2013)、Web of Science (1966～2013)中的RCT論文，按照方案設計的標準對文獻進行篩選。最終所得文獻使用Revman 5.0等軟件進行Meta分析。結果 得19篇RCT研究文獻，共涉及被試者3148人。其中，10篇文獻(n=1860)為HBV DNA轉陰研究；9篇文獻(n=1288)為HBeAg清除研究。應用拉米夫定后，HBV DNA轉陰研究的總體RR為1.07(95%CI：0.98～1.17)；HBeAg清除可見于B基因型組，總體RR為1.27(95%CI：0.94～1.71)結論 拉米夫定治療HBV的療效與HBV屬于B或C基因型無關。需要通過進一步研究證明其中的作用機制。有必要進行大規模、多中心試驗研究，評估不同基因型HBV對病程和抗病毒治療療效的影響。

乙型肝炎；拉米夫定；Meta分析；B基因型乙肝病毒；C基因型乙肝病毒

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)是臨床中肝硬化和肝細胞癌的主要誘因之一[1]。已有研究表明，抗病毒療法應用于不同基因型的HBV，療效也有著很大差異[2-3]。當使用干擾素治療時，療效差異最為顯著。拉米夫定是一種強效的HBV逆轉錄抑制劑，能夠降低血清中HBV脫氧核苷酸(HBV-DNA)的含量，提高乙肝患者的乙肝e抗原(HBeAg)血清轉換率。就該藥治療B基因型HBV與C基因型HBV的療效差異而言，多篇文獻報道，觀察服用拉米夫定治療HBeAg陽性肝炎的患者(100mg/d)1年后，發現其針對2種基因型的HBV無療效差異[4-7]。這些結果并非是結論性的，且尚未納入最近一個時期的相關報道。目前關于拉米夫定治療不同基因型HBV的療效數據并不十分明晰。因此，本文擬整合相關文章，進行Meta分析，以期發現拉米夫定治療B基因型HBV與C基因型HBV的療效差異及相關性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略 檢索拉米夫定治療B基因型HBV與C基因型HBV的療效的相關文獻。文獻的來源包括：CNKI(1966～2013)； Medline(1966～2013)、Pubmed(1966～2013)、Web of Science(1966～2013)。中文庫檢索詞為：“B基因型”或“C基因型”和“拉米夫定”和“HbeAg清除”和“DNA轉陰”。英文庫檢索詞為：“genotype B”或“genotype”“LAM”和“HBeAg clearance”和“DNA conversion of negative”。并根據檢索到的文獻的參考文獻，進一步進行檢索。

1.2 方法

1.2.1 文獻納入、排除標準：中、英文文獻納入標準如下：①上述4個數據庫中提供全文下載文獻；②隨機對照試驗(RCT)；③受試者為慢性乙型肝炎患者，且接受的干預為拉米夫定100 mg/d，持續48周，期間未接受其他干預措施；④報道的數據足夠用于估計95%置信區間(CI)的相對危險度(RR)。

1.2.2 中、英文文獻的排除標準：①受試者為急性肝炎患者；②受試者為同一作者較大規模研究中的受試對象的子集；③研究數據不明確、研究數據自相矛盾的情況；④受試者接受拉米夫定治療<48周。

最終納入研究19項(報道16篇)，其中9項研究設計B基因型乙肝病毒、C基因型HBV與HBeAg清除的關系[8-16]；10篇涉及B基因型乙肝病毒、C基因型HBV的DNA轉陰情況[17-26]。

1.2.3 評價標準：治療24周結束，對評價療效的主要終點指標進行評估，包括HBeAg血清轉換(即HBeAg的下降與抗Hbe抗體的出現)；HBV DNA拷貝數是否被控制在100 000/mL以下。治療24周結束，對評價療效的次要終點指標進行評估，包括綜合療效(HBeAg血清轉換、丙氨酸轉氨酶水平、HBV DNA拷貝數是否被控制在100 000/mL以下)、HBeAg血清轉換、組織學應答(Knodell肝組織學活性積分較治療前下降至少2分)。

1.2.4 數據整理：提取、整理文獻中的如下數據：作者姓名、出版時間、期刊名稱、樣本量、HBeAG情況(陰性/陽性)、血清HBVDNA含量(拷貝數/mL)、HBV基因型。HBV DNA拷貝數的數值均轉換為對數形式表達。

1.3 統計學方法 使用Revman 5.0及Stata 9進行Meta分析。用固定效應模型或隨機相應模型分析拉米夫定對B基因型HBV和C基因型HBV的療效的關聯強度。I2用以衡量多個研究結果間異質程度的大小[24]。若研究結果無異質性，則采用固定效應模型(fixed effect model)進行Meta分析；若研究結果有異質性，則采用隨機效應模型(random effect model)進行Meta分析。采用Begg漏斗圖對小規模研究效應進行分析。采用Begg-Mazumdar法計算秩相關和加權回歸分析的P值[26]。本文中，對于HBeAg清除(t=0.18，P=0.861)和DNA轉陰(t=2.28,P=0.052)相關數據，雙側P<0.05則判斷研究結果有統計學意義。

2 結果

2.1 納入研究結果 共檢索到相關文獻332篇，用納入、排除標準篩選后，最終得19篇RCT研究文獻。共涉及被試者3148人(列入本研究的拉米夫定治療組)(見圖1)。19篇文獻(2篇為中文文獻[11-12]，17篇為英文文獻[8-10,13-26])均記錄了明確的納入、排除標準。其中，10篇文獻(n=1860)為HBV DNA轉陰研究；9篇文獻(n=1288)為HBeAg清除研究。見表1、表2。

圖1 HBV DNA 轉陰與基因型B/C乙肝病毒的關聯Fig.1 Forest plot for the associations of genotype B/C and HBV DNA conversion of negativeto lamivudine therapy 表1 Meta分析中納入的HBV DNA文獻特征描述Tab.1 Characteristics of HBV DNA included in meta-analysis

作者發表年份患者數患者年齡(歲)男性(%)基因型(B/C)HBVDNA(對數拷貝數/mL)Lu等[17]20087132±9.08310/617.7±0.8Li等[18]201117935.4±10.380113/669.4±1.3Orito等[19]20066741.5±12.26733/3410.7±1.1Zou等[11]20074132.1±19.6856/355.8±1.2Song等[12]2005413——53/360—Bonin等[20]200710637.6±10.68249/578.9±1.1Lau等[21]200523531.6±9.79173/16210.1±2.0Kobayash等[22]200648745.1±13.18638/4497.2±0.0Suzuki等[22]201322446.3±12.1—21/2039.1±1.6Zhou等[23]201337——16/218.3±1.2

表2 Meta分析中納入的HBeAg清除文獻特征描述

2.2 HBV DNA轉陰研究 通過χ2和I2檢驗，檢驗所有納入分析的文獻的異質性，結果表明各研究間異質性差異無統計學意義。HBV DNA轉陰研究的總體RR為1.07(95%CI:0.98～1.17)，見圖1。HBV DNA轉陰與B、C基因型病毒的關聯的Begg漏斗圖見圖2，其中RR為橫坐標，標準誤(SE)為縱坐標。加權回歸分析結果未發現發表偏倚(P=0.052)。總體分析未見異質性(I2=0，P=0.46)。

圖2 HBV DNA轉陰與B/C基因型病毒的關聯的Begg漏斗圖Fig.2 Begg’s funnel plots for the associations of genotype B/C and HBV DNA conversion of negative to observational therapy

2.3 肝炎HBeAg抗原清除研究 通過χ2和I2檢驗，檢驗所有納入分析的文獻的異質性，結果表明各研究間異質性差異有一定統計學意義(I2=54%，P=3)。9篇納入分析的文獻中，HBeAg清除可見于B基因型組,總體RR為1.27(95%CI：0.94～1.71)，見圖3。HBeAg清除與B、C基因型病毒的關聯的Begg漏斗圖見圖4，其中RR為橫坐標，SE為縱坐標。加權回歸分析結果未發現發表偏倚(P=0.861)。

圖3 HBeAg轉換與基因型B/C乙肝病毒的關聯Fig. 3 Forest plot for the associations of genotype B/C and HBeAg clearance to lamivudine therapy

圖4 HBeAg清除與B/C基因型病毒的關聯的Begg漏斗圖Fig.4 Begg’s funnel plots for the associations of genotype B/C and HBeAg clearance to observational therapy

3 討論

慢性HBV感染是肝炎病毒、肝細胞、免疫應答3者之間的動態過程[27-29]。研究表明，HBV共有8種基因型(A～H)，不同地區和不同民族基因型分布不同，而且不同基因型其HBV的傳播方式、臨床疾病譜、預后判斷、疫苗預防及抗病毒治療選擇等都有差異，甚至同一HBV基因型的不同亞型在毒力和臨床表現上也有區別。因此，近年來國內外掀起了HBV基因型分型研究的熱潮[2-3]。其中，B、C是亞裔人口最常見的基因型。現階段研究表明，C基因型病毒最常見于嚴重肝病、肝細胞癌；B基因型病毒往往在急性肝炎中有著更快的HBeAg血清轉換率[30-32]。目前已經正式，病毒基因型可以作為慢性丙型肝炎的療效預測指標，但其是否能用以預測HBV的療效，尚不明確。目前尚無關于拉米夫定對B、C基因型肝炎病毒療效的系統綜述發表。

本次Meta分析納入的文獻中，慢性HBV患者全部接受拉米夫定100 mg/d治療，持續48周，期間不接受任何其他治療。各研究中，治療前ALT水平在正常范圍(≤50 IU/L)內的患者均予以剔除。所有患者均有6個月以上的HBsAg陽性史，且丙型肝炎、抗艾滋病病毒陰性。所有患者均接受過超聲或CT掃描，以明確排除代償性肝硬化或肝細胞癌的可能。

根據意向治療(intent-to-treat，ITT)原則對患者的有效率進行評估。評估納入分析的1288名慢性HBV患者在接受拉米夫定治療后的HBeAg清除情況，以觀察拉米夫定對基因型B和基因型C肝炎病毒的療效區別。本次Meta分析結果顯示，基因型B組的患者出現了HBeAg清除，總體RR為1.27(95%CI：0.94-1.71)。

另外，本次Meta分析結果顯示，經過52周治療，基因型B與基因型C乙肝病毒的HBV DNA轉陰情況無統計學差異，總體RR為1.07(95%CI：0.98～11.7)。這一結果與以往其他研究的結果相同[19-23，35-37]。研究并未發現拉米夫定治療后的HBV DNA轉陰與B或C基因型病毒有相關性。

綜上所述，Meta分析表明，拉米夫定治療HBV的療效與HBV屬于B或C基因型無關(療效評價指標：HBeAg血清轉換、HBVDNA轉陰)。需要通過進一步研究證明其中的作用機制。有必要進行大規模、多中心試驗研究，評估不同基因型HBV對病程和抗病毒療效的影響。

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(編校：王冬梅)

HBV genotype B/C and response to lamivudine therapy: a systematic review

WU Si-si1,2, ZHU Shan-shan1, SHI Yan-qiu1,3Δ

(1.College of Pharmacy, Shandong University, Jinnan 250100, China; 2.Shandong Medical Imaging Researching Institute, Jinan250100,China; 3.Center for New Drug Evaluation of Shandong University, Jinan250100, China)

ObjectiveTo perform a meta-analysis on the association of of genotype B/C and HBV DNA conversion of negative or HBeAg clearance to lamivudine therapy.MethodsSeveral databases (PubMed, Web of Science, Science Direct, and CNKI Database) were searched from 1966 to 2012 for all publications on the association between genotype B/C and response to LAM therapy.The articles were selected according to the protocol previously designed. Meta analysis using Revman 5 software.ResultsFinally, 19 RCTs were retrieved involving 3148 patients for the subsequent meta-analysis. Among them, 10 articles (n=1860) look at HBV DNA and 9 (n=1288) at HbeAg clearance.For HBV DNA conversion of negative, the overall RR (95% CI) associated with genotype B/C was 1.07(0.98-1.17)。Of the nine analyzed trials, HBeAg clearance was observed in genotype B group as compared with that genotype C group, the overall RR (95% CI) was 1.27 (0.94-1.71).ConclusionMeta-analysis indicates that genotype B/C is not associated with response to LAM therapy. Further mechanism researches are required to clarify. Large-scale population studies in multicountries are also necessary to evaluate the influence of HBV genotypes in hepatitis B progression and antiviral treatment.

hepatitis B; lamivudine; meta-analysis; genotype B virus; genotype C virus

吳思思，女，碩士在讀，主管藥師，研究方向：藥理學及醫院藥學，E-mail：1544002@qq.com; 史艷秋，通信作者，女，博士，副教授，研究方向：藥理學，E-mail：shiyq@sdu.edu.cn。

R575.1

A

1005-1678(2015)10-0178-05