氨甲環酸聯合給藥對TKA術后失血量的有效性和安全性研究

趙光輝，馬建兵，段宏昊，賀強，姚建鋒，肖琳

(西安交通大學醫學院附屬紅會醫院膝關節外科，陜西 西安 710054)

氨甲環酸聯合給藥對TKA術后失血量的有效性和安全性研究

趙光輝，馬建兵，段宏昊，賀強，姚建鋒，肖琳

(西安交通大學醫學院附屬紅會醫院膝關節外科，陜西 西安 710054)

目的 探討氨甲環酸聯合給藥方式在單側全膝關節置換圍手術期的有效性和安全性。方法 2014年2月至2014年11月，擬行單側全膝關節置換術的女性骨關節炎患者140 例，年齡55～83 歲，平均70.32 歲，病程3～15年。隨機分為試驗組(聯合給藥)和對照組(單一給藥)(n=70)。試驗組在松止血帶前10 min靜脈滴注氨甲環酸10 mg/kg同時術后關節腔逆行注射氨甲環酸0.5 g，對照組在松止血帶前靜脈滴注氨甲環酸10 mg/kg同時術后關節腔逆行注射等量生理鹽水。兩組術后均夾閉引流管2 h。比較兩組患者隱性失血量、總的失血量、需要輸血患者人數、不同時間血紅蛋白的變化、是否合并深靜脈血栓及肺栓。結果 對照組顯性失血量(316.6±92.3) mL，大于試驗組(210.8±94.8) mL，差異有統計學意義。對照組隱性血量(746.6±96.4) mL，大于試驗組(596.4±92.8) mL，差異有統計學意義。試驗組與對照組輸血人數及輸血比率差異無統計學意義。兩組患者術后7 d均未發現下肢深靜脈血栓形成。90 d內均未出現癥狀性深靜脈血栓和肺栓塞。結論 全膝關節置換術后松止血帶前10 min按10 mg/kg靜脈注入氨甲環酸并結合術后關節腔逆行注射氨甲環酸0.5 g臨時夾閉引流管2 h，可安全、有效控制術后失血量。

膝關節；置換；氨甲環酸；安全；有效

人工全膝關節置換術(total knee arthroplasty，TKA)是治療終末期膝關節骨性關節炎可靠而有效的手段。它能夠緩解膝關節的疼痛、改善關節功能、提高患者生活質量。然而TKA手術后患者出血較多。而術后出血的多少與手術的并發癥有密切關系[1]，同時術后失血的多少直接關系著患者拔出引流管時間及是否需要術后輸血治療。所以，減少術后關節腔出血，及早的拔除引流管使患者下地活動既是患者術后康復的需要，也是降低下肢深靜脈血栓形成風險的需要，同時減少術后傷口內出血量也可以降低術后輸血的概率以節約寶貴的血液資源。還可以避免異體輸血可能出現的過敏反應、細菌或病毒感染、代謝紊亂等諸多并發癥[2-4]。

同時為了能夠順利完成手術，保持手術視野的清楚，術中經常會使用止血帶。研究顯示，TKA術后的失血與手術創傷及止血帶的應用有關，止血帶的應用雖然減少了手術過程中的失血，但是會進一步促使纖溶-凝血失衡，導致纖溶過度激活[5]，因此，應用纖溶抑制劑來減少TKA手術的失血量成為一種選擇。

TKA術后失血主要是關節腔內的出血，雖然國內外已有在全膝關節置換圍手術期使用氨甲環酸減少出血的相關報道，但其給藥的最佳方法仍然存在爭議，并且均是單一給藥方式。目前，有關靜脈注入并結合術后關節腔逆行注射氨甲環酸的有效性及安全性的研究尚未見文獻報道。

本研究采用前瞻性隨機對照研究，對2014年2月至2014年11月在西安交通大學醫學院附屬紅會醫院膝關節外科擬行單側全膝關節置換術的女性骨關節炎患者采取不同的給藥方式，比較兩組顯性失血量、隱性失血量、術后不同時間血紅蛋白、輸血患者比例、深靜脈血栓和肺栓塞發生率。研究目的是：a)評估聯合給藥在降低單側TKA術后失血量的有效性與安全性；b)探討聯合給藥的合理性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 詳細記錄2014年2至2014年11月在西安交通大學醫學院附屬紅會醫院完成初次單膝關節置換的女性骨關節炎患者共140 例。本研究經我院倫理專委會批準。納入標準：a)患者術前血紅蛋白、紅細胞計數、血小板計數、凝血指標等未見明顯異常；b)雙下肢未發現血栓；c)女性骨關節炎患者行單側全膝關節置換手術。排除標準：a)凝血功能不正常，血紅蛋白低于正常；b)患側下肢有感染史者；c)周圍神經病變者；d)嚴重的肝腎功能不全；e)有血管栓塞史或血栓栓塞癥(含冠心病)以及血栓高?；颊?；f)正在使用抗凝藥物；g)有氨甲環酸或低分子肝素使用禁忌證者；h)不能配合試驗者。

手術醫生、患者、麻醉醫師、數據搜集者均不知分組情況，通過電腦隨機法將患者分為兩組，每組70 例。手術當日氨甲環酸0.5 g由試驗設計者注入10 mL的生理鹽水中，對照組為等量生理鹽水，兩者外觀完全一致。術后根據分組情況，將藥物或生理鹽水逆行注射到關節腔內同時夾閉引流管2 h。

1.2 手術方法 所有患者均接受全身麻醉+股神經阻滯麻醉。手術由同一位主任醫師完成，所有手術均在止血帶下進行，壓力設置為患者收縮壓+100 mm Hg，全部采用標準膝前正中切口，髕旁內側入路暴露關節腔，屈膝切除前交叉韌帶及內、外側半月板前角。股骨截骨采用髓內定位，根據術前測量決定術中股骨的外翻角度；脛骨截骨采用髓外定位。根據假體類型選擇不同的后傾角度。根據術前畸形進行軟組織的松解，達到膝關節屈伸間隙的平衡以及內外側的穩定。假體選用后交叉韌帶替代型非生物固定假體。松止血帶前10 min，所有患者靜脈注入氨甲環酸，傷口均采用可吸收線皮內縫合并加壓包扎。根據隨機分配結果，將氨甲環酸溶液或安慰劑生理鹽水從傷口引流管逆行注入關節腔，同時將引流管夾閉。

1.3 術后處理 引流管術后臨時夾閉2 h。根據臨床癥狀和實驗室檢測結果決定異體輸血指征。如果患者出現明顯的面色蒼白、結膜及唇黏膜蒼白、心慌、氣促或血常規檢查示血紅蛋白低于80 g/L，則給予異體輸血，并記錄輸血量。

所有患者均按照《預防骨科大手術深靜脈血栓形成指南》進行正規抗凝治療。術后24 h拔除引流管，術后即刻行踝關節主動活動及股四頭肌等長收縮練習，術后至下地活動前均使用足底靜脈泵，術后2～3 d在助行器輔助下行走，同時復查X線片。

1.4 觀察指標 a)身高(m)和體重(kg)，術前測量所有患者的身高和體重，并據此計算出體重指數(body mass index，BMI)，BMI=體重/身高2(kg/m2)。b)顯性失血量：術中失血量加術后引流量再加上紗布棉墊稱量的凈增加量。c)隱性失血量：由于全膝關節置換術中全程使用止血帶，因此術中失血量忽略不計，隱性失血量相當于計算出的總失血量減去顯性失血量?？偸а?術前血容量×(Hct術前-Hct術后)。術前血容量=K1×身高3(m)+K2×體重(kg)+K3。女性K1=0.356，K2=0.033 08，K3=0.183 3。圍手術期總失血量=總失血量計算值+異體輸血量；隱性失血量=圍手術期總失血量-術中失血量-術后引流量。d)血紅蛋白變化：術前、術后第1、3、5天復查血常規，血紅蛋白值與術前的差值為血紅蛋白變化。e)術后5～7 d行下肢深靜脈超聲檢查，篩查有無深靜脈血栓，術后90 d內通過門診及電話判斷有無癥狀性深靜脈血栓(主要根據患者下肢的腫脹情況以及是否合并有下肢肌肉的擠壓疼痛)。

1.5 統計學分析 采用SPSS 17.0統計軟件包進行統計學處理。符合正態分布的計量資料以均數±標準差表示，顯著性檢驗采用t檢驗。計數資料采用χ2檢驗。檢驗水準α值取雙側0.05。

2 結 果

2.1 兩組患者術前一般資料比較 兩組患者的年齡、體重指數(body mass index，BMI)、術前血紅蛋白、術前血小板計數、術前凝血酶原時間(prothrombin time，PT)和活化部分凝血酶原時間(activated partial thromboplastin time，APTT)的差異均無統計學意義(P>0.05)，兩組手術時間的比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2 兩組患者術后觀察指標的比較 術后試驗組與對照組顯性失血量分別為(210.8±94.8) mL和(316.6±92.3) mL，差異有統計學意義(P<0.05)；術后試驗組與對照組隱性失血量分別為(596.4±92.8) mL和(746.6±96.4) mL，差異有統計學意義(P<0.05)；試驗組與對照組輸血人數及輸血比率差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。術后90 d內兩組患者均未發現癥狀性深靜脈血栓形成和肺栓塞病例。

表1 試驗組與對照組術前一般資料

表2 試驗組與對照組術后指標對比

3 討 論

膝關節是人體最大最復雜的關節，滑膜較多，血運豐富。TKA手術創傷性大、截骨量多，且手術對象多為老年患者。老年患者骨髓中紅骨髓成分減少，造血功能差，對貧血的糾正能力差，這是TKA圍手術期失血量較大，患者持續性貧血的直接原因。有報道稱單側TKA手術的失血量可達600～2 200 mL[6]。研究顯示，TKA術后的失血與手術創傷及止血帶的應用有關，使用止血帶的優點在于能夠創造清晰的術野，術中失血量極少，可以忽略不計，并且縮短了整個TKA手術時間，但是卻增加了術后失血量。其原理可能是由于長時間的下肢靜脈缺氧及松止血帶后血管突然擴張導致血管內皮釋放組織纖溶酶原激活物，促進纖溶發生，導致纖溶過度激活，增加術后出血量[7]。氨甲環酸(tranexamic acid，TXA)是賴氨酸的合成衍生物，能與纖溶酶和纖溶酶原上的纖維蛋白親和部位的賴氨酸結合部位強烈吸附，阻抑了纖溶酶、纖溶酶原與纖維蛋白結合，從而強烈地抑制了由纖溶酶所致纖維蛋白分解，結果使纖溶活性受到限制，進而達到止血的作用[8]。所以，使用抗纖維蛋白溶解藥物氨甲環酸可減少全膝關節置換術后的出血和降低輸血患者比例。目前許多學者的研究已經證實了這一點。但是，接受全膝關節置換的患者多為靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)的高危人群，圍手術期需要使用抗凝藥物預防。全膝關節置換圍手術期使用氨甲環酸止血和抗凝藥物預防VTE是一對矛盾，使用氨甲環酸可能會引發對深靜脈血栓形成和肺栓塞風險增高的擔憂。不過有研究表明TXA抑制纖維蛋白溶解的作用主要是在傷口局部，而非全身循環系統[9]，并且對靜脈管壁沒有影響[10]。

本實驗的兩組患者結果顯示，應用氨甲環酸后失血量明顯少于文獻報道的以往未用藥者。

在行TKA時，目前氨甲環酸的使用方法較為混亂，主要包括全身用藥(靜脈滴注、肌內注射)及局部用藥(關節腔沖洗或逆行灌注)。本組患者采取靜脈給藥聯合引流管逆行給藥后臨時夾閉，使藥物能夠在關節腔內存留時發揮一定的作用。藥理學實驗證實氨甲環酸使用后達峰值時間：肌內注射30 min，靜脈使用5～15 min[11]。Maniar等[12]比較術前、術中及術后不同時間點使用氨甲環酸的效果，結果顯示松止血帶前使用效果優于松止血帶后使用。Roy等[13]比較關節腔局部使用氨甲環酸的臨床效果，結果顯示局部用藥術后失血明顯減少。但是目前還沒有靜脈聯合局部給藥對術后出血影響的報道。因此，本研究采取在松止血帶前10 min按10 mg/kg劑量單次靜脈滴注氨甲環酸同時術后關節腔逆行注射氨甲環酸0.5 g，夾閉引流管2 h。結果顯示，兩組在術后隱性失血量及總失血量方面，試驗組較對照組減少，兩者比較差異有統計學意義。

氨甲環酸止血的效果和使用方法、劑量、次數等有重要關系，使用劑量越大、使用次數越多，其發揮止血作用的持續時間越長、止血效果越好，患者圍手術期的出血越少，輸血的風險越低[12]。但由于其抑制纖維蛋白溶解反應的特點，隨著使用劑量或使用次數增加，患者發生VTE的風險也將隨之增加。但是對于最佳的用法和劑量還處于探索階段，尚無明確統一的定論。大部分的臨床試驗選擇的劑量介于10～50 mg/kg之間，或是1 g，最多見的是10～20 mg/kg。氨甲環酸在TKA手術應用的最大擔憂在于增加深靜脈血栓(deep venous thrombosis，DVT)的發生率。本研究常規使用下肢靜脈超聲顯示兩組患者術后14 d均未發現下肢深靜脈血栓形成。因此，我們認為松止血帶前10 min按10 mg/kg劑量單次靜脈滴注氨甲環酸同時術后關節腔逆行注射氨甲環酸0.5 g，夾閉引流管2 h。并不會增加DVT的風險。Meta分析也證實了以上結果[14]。

綜上所述，TKA松止血帶前10 min按10 mg/kg劑量單次靜脈滴注氨甲環酸同時術后關節腔逆行注射氨甲環酸0.5 g，夾閉引流管2 h能減少術后引流量、隱性失血量及總失血量，兩組輸血率比較差異無統計學意義，且并未增加DVT發生風險。對于本研究中輸血率及輸血人數兩組之間差異無統計學意義，主要考慮可能和患者個體對失血耐受性的不同而導致的結果。同時考慮到性別因素對失血的耐受性可能也會有影響，所以，本研究只觀察了女性患者。

TXA在TKA中的應用可以明顯減少術后失血量，降低術后輸血的需求及輸血率，不僅避免同種異體輸血帶來的潛在危害，同時又緩解血庫緊張的儲備血壓力，節約醫療成本，有效的減輕社會經濟負擔。但是，目前還沒有統一規范的使用方案，尚需更多的臨床試驗去尋找最佳的治療方案。本研究的結果顯示聯合給藥方式可以達到理想的臨床療效，但是樣本量較小，而且是單中心研究，尚需經過更多的臨床試驗及更大的病例數來進一步證實它的有效性和安全性。

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The Safety and Efficacy of Combined Administration of Tranexamic Acid to Reduce Blood Loss on Total Knee Arthroplasty

Zhao Guanghui，Ma Jianbing，Duan Honghao，etal

(Knee Joint Surgery，Red Cross Hospital，Xi′an Jiaotong University，Xi′an 710054，China)

Objective To explore the perioperative efficiency and safety of combined administration of tranexamic acid (TXA) on total knee arthroplasty (TKA).Methods From February 2014 to November 2014，140 female patients with knee osteoarthritis underwent unilateral TKA were sampled，aging from 55 to 83，and the average age was 70.32.The course lasted from 3 to 15 years.The patients were randomly divided into experimental group (combined administration)and control group (a single administration)，70 cases in each group.Patients of both group

10 mg/kg of tranexamic acid 10 min before the tourniquet deflation，experimental group were treated with 0.5 g tranexamic acid intra-articular injection after intraoperative suture of incision，and patients of control group were treated with equal amount of physiological saline.Both groups were combined with drain clamping for 2 hours.The dominant blood loss，the hidden blood loss，the postoperative hemoglobin concentration at different times and the number of patients need blood transfusion were recorded.All patients were observed for detecting deep vein thrombosis (DVT) by the color doppler ultrasonography within 5 days postoperation，and the pulmonary embolism (PE) were observed within 90 days after operation.Results The dominant blood loss was significantly less in the experimen-tal group (210.8±94.8) mL compared with the control group (316.6±92.3) mL，the difference was significant(P<0.05)；the hidden blood loss was significantly less in the experimental group (596.4±92.8) mL compared with the control group (746.6±96.4) mL，the difference was significant(P<0.05).In both groups the transfusion population and ratio of patients had no different.There was no DVT in both groups within 7 days after operation，and there was no symptomatic DVT and PE in both groups with in 90 days.Conclusion 10 mg/kg of tranexamic acid 10 min before the tourniquet deflated combined with 0.5 g tranexamic acid intra-articular injection after intraoperative suture of incision with 2 h drain lamping in TKA is effective and safe.

knee；arthroplasty；replacement；tranexamic acid；safe

陜西省自然科學基金(2014JM4156)

1008-5572(2015)08-0691-04

R687.4+2

B

2014-12-10

趙光輝(1976- )，男，副主任醫師，西安交通大學醫學院附屬紅會醫院膝關節外科，710054。