對原料藥中雜質的研究

陶俊菊

摘 要：在新藥研究過程中，對雜質的研究愈發引起國內外的高度重視。ICH及國家食品藥品監督管理局均頒布了相應的指導原則，國內外的藥典也從專業角度對雜質進行界定。故雜質研究在藥物藥品研究中所占的比例日益增大。文章在概述了原料藥中雜質的基礎上，重點闡述了雜質的分類及其合理的限度、分析方法與建立標準，旨在闡述其在原料藥質量控制中的重要性。

關鍵詞：原料藥；雜質；分類；限度

藥物雜質關乎藥物在臨床使用的安全性以及藥品特性的穩定性。為確保其安全，必須對藥物中所存在的雜質進行充分的分析和研究，并加以控制。

1 雜質概述

原料藥（化學藥物）中所含的雜質，按照《化學藥物雜質研究技術指導原則》定義是指任何影響藥物純度的物質，是藥物中存在的無治療作用、或影響藥物的穩定性和療效、甚至對人體健康有害的物質，從其化學結構來分析是與新原料藥存在差異的某種成分。簡言之，它是存在于某一新原料藥中任何影響藥品純度的物質。藥品在其生產和儲存過程中都會產生雜質，主要有工藝雜質、降解產物、異構體和殘留溶劑等，一定要對這些雜質進行量的控制和質的研究。同時，理應具體問題具體分析，結合實際分析厘定出能如實反映新藥品中所含雜質的檢查控制條目，以保證藥品的安全有效。一般來講，普通的原料藥檢查項目通常應從其安全性、有效性和純度三個方面來考慮。對藥物所含雜質進行檢查既可保證用藥的安全、有效，同時也為生產、流通過程的質量保證和企業管理的考核提供依據。

2 雜質的分類

2.1 無機雜質

無機雜質主要來源于原料藥制備的過程中，具有已知性和確定性。具體包括試劑、配位體、催化劑、重金屬、無機鹽、其它雜質。

2.2 有機雜質

有機雜質，也叫做有關物質。它主要涉及生產過程中帶入的起始原料、中間體、聚合體、副反應產物，試劑、配位體、催化劑以及貯藏過程中的降解產物等。這是藥品質量研究中至關重要的一項，其中它的含量是直接體現藥品純凈度的衡量指標。基于藥品本身安全性及后期藥品生產實際情況的考慮，必須對藥品的純度進行高規格的要求，在藥品研制過程中允許可控范圍內的無害的或低毒的共存物，但有毒雜質必須有個嚴格的控制。而且，與那些有實驗資料記載的數據顯示為有毒雜質相似結構的未定名雜質，也一并視為毒性雜質。

2.3 有機溶劑殘留、干燥失重及水分

這三項構成了原料藥所含雜質的常規檢查的必查項目。鑒于某些有機溶劑會有導致癌變，威脅人體健康及對環境造成不可逆的危害，對其檢查就顯得尤為重要，采用恰當的方式方法對藥品中殘留的有機溶劑的量加以量的控制，是很有必要的。一般在雜質研究過程中，干燥失重和水分的測定是相輔相成的，這樣才能更好的判定原料藥中所含雜質的量。

2.4 晶型

我國臨床使用的許多藥物自身具有多晶型特質，物質的晶型不同會直接影響其物理特性，這對于藥物的使用率和其穩健性有較大影響。由此看來，對結晶性藥物的晶型進行考察研究不容忽視，第一步要做的是斷定其是否有多晶型存在，尤其對難溶性藥物，其晶型若存在影響藥品的有效性、安全性及穩定性的可能性時，則必須對其進行晶型分析和研究。而對于具有多晶型現象的藥物，首先要做的是確定是否為有效晶型，對于無效的晶型進行有效合理的控制。

2.5 異構體

異構體主要有兩種類型，一是順反異構體，一是光學異構體。這兩種不同類型的異構體因自身差異，在藥性及生物有效性上會存在不同，在藥理活性上也會有差異。因此，必須對不同異構體進行相應的檢查。具體而言，對于具有順反異構表征的原料藥應檢查其異構體，對于單一光學活性的原料藥應檢查其光學異構體（如對映體雜質檢查）。

2.6 微生物限度

對于那些無菌粉末直接分裝而成的原料藥，主要用于注射。對于其所含微生物的限度，需要有個嚴格的控制和檢測，主要涉及檢查其異常毒性、細菌內毒素或熱原、降壓物質、無菌等項目。

3 雜質控制的限度

雜質控制是化學藥品質量控制的一項重要內容，其控制的總體原則是在分析雜質譜的基礎上，建立有效控制方法并制定合理限度。主要從三方面來分析：首先，雜質譜的分析主要是基于藥物的合成技藝及必要的降解途徑；其次，分析方法的建立要重點關注方法的專屬性和定量的準確性；最后，雜質限度的確定主要是基于藥品安全性和生產可行性。

3.1 雜質限度

基于藥品的安全性和生產可行性來考慮，必須對雜質的有個度的限制。生產藥品的相關企業對于其所選定雜質需要提供包括安全性研究在內的詳細分析報告。對于那些通過安全性測試和研究應用于臨床的新的原料藥，它內在所含的雜質的水平是符合規定。如果研發出來的藥品中所含的雜質水平高于雜質的界定含量，那么，也可以根據對已完成的安全性研究中使用藥物中的實際雜質量來判斷其合理性。與此同時，需要建立認可標準不能高于經安全資料界定合理的水平，這需要和生產工藝所能夠到達的水準相一致。在沒發現原料藥安全問題，對于雜質的判定標準可根據已經生產流通的原料藥測定時所根據的數據來制定。但是還需要注意的是，要為原料藥生產上的不確定因素和藥物的穩定性留下較大的可調節幅度。如果分析數據得出之后，還不能夠界定雜質的含存量，不能夠得出一個公正的認可準繩，這需要進一步的深入細化研究，從而獲得更為可靠精準的數據。

3.2 雜質限度的說明

在新藥制備過程中，有些雜質的含量是要嚴格控制的，這涉及到那些具有特殊功效或產生毒性或為預料到的藥理作用的雜質，其分析方法的定量限度或檢測限度必須與該雜質應被控制的量相當，必須強烈要求鑒定之。此外，有些還沒有檢測和鑒定的雜質，對于這類雜質的檢測，應給予必要的說明。

3.3 雜質限度分析方法

對于原藥中雜質的分析方法，可通過技術手段檢測其有機雜質的含量來研究。現在醫藥界較多采用HPLC法（高效液香色譜法），對于雜質的檢測具有相當高的精準性。還有一種可以使用的技術，如薄層色譜法，它的檢測精準度就有所降低。在藥品制備過程中，對于雜質含存量的限制額度的界定，要理論聯系實際，一方面要有必要的實驗原理和藥物的特質，一方面還要結合大量的臨床實驗經歷。例如，在某些藥物的臨床使用過程中，通過界定分析它里面所含的雜質與病人所產生的不適反應有關系，那么對于該雜質的界定至關重要，畢竟已經涉及到生命健康及安全。在這種情況下，應制訂更低的界定限度；反之，對安全性的顧慮比通常情況小，那么這些藥物的界定限度可以高一些；倘若原料藥中的雜質具有特殊毒性，可以采用較低的限度。總之，對雜質限度的改變應做到具體問題具體分析，具體情況具體對待，不可一概而論。

4 結束語

對于當下的藥品藥物研究來說，其中的雜質研究不容忽視，它對于藥品的藥性有重要的影響。隨著醫藥及醫學事業的不斷發展、對醫藥研制流程及規律的認知、對新的制藥理念和技術的不斷學習，必然對于藥品中所含雜質的研究有更新的認識和突破。在新藥研制、開發的過程中，綜合多角度、多層面的實際情況，通過對其中的雜質進行仔細的考量，并嚴格按照各類標準和要求對其進行合情合理的控制。

參考文獻

[1]國家食品藥品監督管理局.藥物研究技術指導原則（2006年）[S].北京：中國醫藥科技出版社，2006：17-28.

[2]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[S].北京：中國醫藥科技出版社，2010：204-206.

[3]ICH雜質指導原則.Q3a新原料藥中雜質的要求[S].

[4]呂東.仿制藥品質量研究及穩定性研究的技術要求[J].中國新藥雜志，2009（4）：292-294.

[5]課題研究組.化學藥物雜質研究技術指導原則[S].