甲磺酸伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞性白血病急變期療效觀察

劉 婕， 劉 霞， 郭海青, 韓新軍

(1武警新疆邊防總隊(duì)醫(yī)院， 烏魯木齊 830001； 2新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科， 烏魯木齊 830054)

甲磺酸伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞性白血病急變期療效觀察

劉 婕1， 劉 霞2， 郭海青1, 韓新軍1

(1武警新疆邊防總隊(duì)醫(yī)院， 烏魯木齊 830001；2新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科， 烏魯木齊 830054)

目的 評價(jià)甲磺酸伊馬替尼治療Ph染色體陽性(Ph+)慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)急變期(BP)的有效性。方法 選擇2007年5月-2013年5月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科確診的24例慢性粒細(xì)胞白血病急變期患者，所有患者Ph染色體及BCR/ABL融合基因均為陽性。持續(xù)口服甲磺酸伊馬替尼600mg/d, 追蹤所有患者在18個(gè)月內(nèi)不同評估時(shí)間獲得的緩解率，對甲磺酸伊馬替尼治療急變期的療效進(jìn)行評估。結(jié)果 中位追蹤41.5(4.0～167.0)個(gè)月，完全血液學(xué)緩解率(CHR)為75%， 主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率(MCyR)為33.3%，完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率(CCyR)為0%，完全分子生物學(xué)緩解率(CMR)為0%。單因素分析顯示，初診外周的血紅蛋白、初診血小板的數(shù)目、干擾素的使用情況、初診外周血嗜堿粒細(xì)胞比例為影響細(xì)胞的遺傳學(xué)有效性的不利因素(P<0.05)。多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，干擾素的使用、骨髓原始細(xì)胞的比例、血小板數(shù)量是細(xì)胞遺傳學(xué)療效的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。結(jié)論 甲磺酸伊馬替尼作為治療CML的一線藥物，對BP緩解率低，從緩解率來看，甲磺酸伊馬替尼對治療BP的CML患者療效仍不理想。

慢性粒細(xì)胞白血病；Ph染色體； 甲磺酸伊馬替尼

近年來，國內(nèi)外對酪氨酸激酶抑制劑甲磺酸伊馬替尼(IM)治療慢性粒細(xì)胞性白血病(CML)已有大量臨床研究，證實(shí)甲磺酸伊馬替尼治療CML慢性期(CP)患者有較好的臨床療效[1]，對加速期(AP)及急變期(BP)的患者的療效也在廣泛的臨床治療及觀察中[2-3]。本研究選擇2007年5月-2013年5月在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科確診的24例Ph染色體及BCR/ABL融合基因均為陽性的CML BP患者,持續(xù)口服IM 600 mg/d，探討IM對CML BP的臨床有效性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料Ph+CMLBP患者24例，其中男性患者16例,女性患者8例，平均年齡為(41.021±8.935)歲，病程3～27 a，平均病程為(9.133±2.014) a。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者無其他內(nèi)臟疾??；(2)患者家屬對本研究知情，且同意簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在其他內(nèi)臟疾病，正在檢測當(dāng)中，影響療效觀察者；(2)服藥及專科檢查依存性差，影響研究記錄；(3)終末期患者，達(dá)緩解無望，不能進(jìn)行有效性評估。

1.2 方法按照CML BP患者持續(xù)口服IM 600 mg/d，單藥使用同時(shí)不用其他抗白血病藥物，治療期間劑量的調(diào)整參照美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)慢性髓細(xì)胞性白血病治療指南。每隔3個(gè)月做骨髓穿刺，通過細(xì)胞形態(tài)學(xué)分析、顯帶分析、RT-PCR方法了解血液學(xué)緩解情況、Ph+染色體數(shù)量及百分比、 BCR-ABL融合基因與ABL比值(BCR-ABL/ABL)，每個(gè)病例均追蹤記錄18個(gè)月。

1.3 有效性評估結(jié)合NCCN關(guān)于細(xì)胞遺傳學(xué)、血液學(xué)分子學(xué)的緩解標(biāo)準(zhǔn)[2]：3個(gè)月完全血液學(xué)緩解(CHR)指疾病體征消失，白細(xì)胞計(jì)數(shù)<10×109/L，血小板計(jì)數(shù)<450×109/L。顯帶分析ph+染色體細(xì)胞占0%～35%，即6個(gè)月(MCyR)。顯帶分析ph+染色體的細(xì)胞比例為0%即12個(gè)月(CCyR)。18個(gè)月(CMR)即骨髓RT-PCR方法檢測的BCR-ABL/ABL為0%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS16.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料數(shù)據(jù)用卡方檢測，計(jì)量數(shù)據(jù)資料用t檢測，采用Logistic回歸分析法對細(xì)胞的遺傳學(xué)有效性因素進(jìn)行分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

2.1.1 血液學(xué)療效 11例(45.8%)在3個(gè)月時(shí)獲得CHR，2例(8.3%)在6個(gè)月時(shí)獲得CHR，5例(20.8%)在12個(gè)月內(nèi)獲得CHR，其余6例均未獲CHR，總CHR數(shù)18例(75.0%)，有11例(包括已獲CHR者)患者，2例在達(dá)CHR5個(gè)月后復(fù)發(fā)，間斷使用聯(lián)合化療未達(dá)CHR，Ph染色體及BCR/ABL融合基因檢測持續(xù)陽性；3例因劇烈骨痛、無法耐受的胃腸道反應(yīng)等原因不能按時(shí)用藥,分別在用藥5、9個(gè)月后死亡，6例因疾病持續(xù)進(jìn)展死亡(表1)。

2.1.2 細(xì)胞遺傳學(xué)療效 8例(33.3%)在12個(gè)月時(shí)獲得MCyR，16例(66.7%)未獲MCyR，1例因肝毒性轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)高，血小板低(約2×109/L)，不能耐受，于停藥8個(gè)月急淋變，3w后死亡。所有BP患者在觀察期內(nèi)均未獲CCyR(表1)。

2.1.3 分子學(xué)療效BP患者在觀察期內(nèi)均未獲CMR。其中4例中1例已追蹤觀察16個(gè)月，3例追蹤觀察近18個(gè)月，由于發(fā)熱入院，體溫反復(fù)在39℃以上，考慮腫瘤負(fù)荷大，給予IM800mg/d，未能緩解，分別在1～3個(gè)月后相繼死亡(表1)。

表1 觀察期內(nèi)(18個(gè)月)不同評估時(shí)間獲得的療效/例(%)

2.2 影響慢性粒細(xì)胞性白血病有效性單因素的分析初診外周血的血紅蛋白量、初診血小板的數(shù)目、干擾素的使用情況、初診時(shí)外周血嗜堿粒細(xì)胞的比例為影響慢性粒細(xì)胞性白血病有效性的不利因素，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 影響慢性粒細(xì)胞性白血病有效性單因素的分析

2.3 細(xì)胞遺傳學(xué)療效的影響因素分析多元Logistic回歸分析的結(jié)果顯示，干擾素的使用、骨髓原始細(xì)胞的比例、血小板數(shù)量是細(xì)胞遺傳學(xué)療效的獨(dú)立影響因素，見表3。

表3 與細(xì)胞遺傳學(xué)有效性相關(guān)的影響因素分析

3 討論

目前在國內(nèi)外多項(xiàng)研究中顯示，IM治療CMLBP的主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解率為12%～15%，血液學(xué)有效率為49%～70%[3]。異基因造血干細(xì)胞移植能使大部分CML患者長期存活，對進(jìn)展期患者療效明顯低于慢性期，但是復(fù)發(fā)率明顯增高[4]。

本研究選擇2007年5月-2013年5月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院血液科確診的24例Ph染色體及BCR/ABL融合基因均為陽性的CMLBP患者，持續(xù)口服IM600mg/d。結(jié)果單因素分析顯示，初診外周的血紅蛋白、初診血小板的數(shù)目、干擾素的使用情況、初診外周血嗜堿粒細(xì)胞比例為影響細(xì)胞的遺傳學(xué)有效性的不利因素(P<0.05)。多元Logistic回歸分析結(jié)果顯示，干擾素的使用、骨髓原始細(xì)胞的比例、血小板數(shù)量是細(xì)胞遺傳學(xué)療效的獨(dú)立影響因素(P<0.05)。綜合分析,由于IM能特異性阻斷ATP在abl激酶上的結(jié)合位置, 抑制酪氨酸殘基磷酸化[5], 當(dāng)患者的骨髓原始細(xì)胞比例高時(shí)，腫瘤負(fù)荷增大，IM抑制酪氨酸殘基磷酸化能力減弱，影響療效[6]；明確診斷后一段時(shí)間內(nèi)未予藥物治療或經(jīng)干擾素-α或其他傳統(tǒng)藥物治療(即初始發(fā)病未使用IM)，其療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及IM持續(xù)治療；隨著腫瘤進(jìn)展，對骨髓造血功能的影響增加，臨床上出現(xiàn)血小板數(shù)量增多、血紅蛋白量減低、嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)量增多的情況[7]，影響療效。建議來院診療的BP患者，高度關(guān)注以下影響IM療效情況：骨髓原始細(xì)胞的比例>0.05、曾經(jīng)干擾素-α治療、血小板數(shù)量≥450×109/L、外周血嗜堿粒細(xì)胞比例>0.05時(shí)，如患者經(jīng)濟(jì)條件允許，應(yīng)直接給予IM800mg/d治療。本研究顯示，在觀察期內(nèi)的BP累積的完全血液學(xué)緩解率(CHR)為75.0%，主要細(xì)胞的遺傳學(xué)緩解率(MCyR)為33.3%。從緩解率上看，伴隨著治療時(shí)間的延長，CHR或MCyR的累積獲得比例都呈逐漸增高趨勢，有效性觀察的緩解率略微高于前述國外報(bào)道[3,7]，考慮與觀察例數(shù)少影響百分比有關(guān)，但I(xiàn)M對治療BP的CML患者療效仍不理想。

[1] 劉洋，雷婷，陳雙，等.急性早幼粒細(xì)胞白血病染色體易位聯(lián)合R顯帶和間期熒光原位雜交技術(shù)分析[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013,36(7)：938-941.

[2] 梁蓉，陳協(xié)群，白慶咸，等.甲磺酸伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病的臨床觀察[J].中華腫瘤防治雜志，2011，18(14)：1121-1124.

[3] 劉雪莉，張蓓，宋敬東，等.嵌合腺病毒體外對人白血病細(xì)胞U937的感染及生長抑制作用[J].新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013,36(9)：1287-1292.

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[5] 江繼發(fā)，金鳳祥，肖明敏，等．甲磺酸伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞性白血病的療效觀察[J].實(shí)用診斷與治療雜志，2011，21(12)：942-943．

[6]TalpazM，SliverRT，DrukerBJ，etal.Inmatinibinduceseffectsofcytogeneticandmolecularresponseonlong-termoutcomeinpatientswithnewlydiagnosedchronicmyeloidleukemiainchronicphase(CGL-CP)treatedwithInmatinib(IM) :updatefromtheIRISstudy[J].Blood,2006,99(6)：1928-1937.

[7]DaiY,RahmaniM,CoreySJ,etal.ABcr/Abl-independent,Lyn-dependentformofInmatinibmesylate(STI-571)resistanceisassociatedwithalteredexpressionofBcl-2[J].JBiolChem, 2006;279(4):34227-34239.

(本文編輯 楊晨晨)

Efficacy evaluation of Inmatinib for chronic granulocytic leukemia patients in blastic phase: a 6-year follow-up of 24 cases

LIU Jie1, lIU Xia2, GUO Haiqing1, HAN Xinjun1

(1XinjiangFrontierCorpsHospitalofArmedPolice,Urumqi830001,China;2DepartermentofPathology,TheFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicaiUniversity,Urumqi830054,China)

Objective To evaluate the efficacy of inmatinib mesylate for patients with Philadelphia chromosome-positive (Ph-positive) chronic granulocytic leukemia (CGL) in blastic phase. Methods 24 patients with Ph-positive CGL in blastic phase in the first affiliated hospital of Xinjiang medical university were treated with 600 mg inmatinib daily for 1.5-6 years. And the curative effects of inmatinib was evaluated by follow up the remission rate. Results With a median follow-up of 41.5 (range 4.0-167.0 ) months，the complete hematological remission (CHR) rate was 75%，the major cytogenetic remission (MCyR) rate was 33.3% and complete cytogenetic remission (CCyR) rate was 0. Among patients with CCyR，cumulative complete molecular remission (CMR) rate was 0. Conclusion Although the inmatinib is the first-line medicine for chronic granulocytic leukemia, the curative effects of the drug is still not satisfaction.

chronic granulocytic leukemia； philadelphia chromosome； inmatinib

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(2015211A041)

劉 婕(1976-)，女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：慢性粒細(xì)胞性白血病的治療進(jìn)展。

韓新軍，男，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：軍事訓(xùn)練對血液指標(biāo)的影響,E-mail:hanxinjiu32@163.com。

R

A

1009-5551(2015)12-1524-03

10.3969/j.issn.1009-5551.2015.12.018

2015-03-12]