5個不同廠家卡馬西平溶出度分析

王翼，李珊珊，詹長娟，王華，徐偉

(南京理工大學泰州科技學院化工學院，泰州 225300)

5個不同廠家卡馬西平溶出度分析

王翼，李珊珊，詹長娟，王華，徐偉

(南京理工大學泰州科技學院化工學院，泰州 225300)

目的 對國內5個廠家(A、B、C、D、E)生產卡馬西平片的體外溶出度進行分析。方法 采用紫外分光光度法測定，分別根據《中華人民共和國藥典》和日本《醫療用藥品品質情報集》橙皮書對溶出度實驗的要求，以稀鹽酸24 mL加水定容至1 000 mL(介質Ⅰ)及水、pH1.2鹽酸溶液、pH4.0醋酸鹽緩沖液、pH6.8磷酸鹽緩沖液900 mL為介質，進行體外溶出實驗。并采用相似因子f2法與參比制劑(F廠家)進行溶出曲線的相似性比較。結果 5廠家產品在介質Ⅰ中，60 min時溶出度均>70%，滿足《中華人民共和國藥典》要求；在其余4種介質中，5 min時溶出度均低于55%，但在30 min時A、B、C廠家產品不超過70%，且5廠家產品與參比制劑的溶出曲線相似因子f2均<50，所以5廠家產品均不滿足日本橙皮書要求。結論 卡馬西平片的仿制產品質量有待提高，有必要對市售產品進行整體內在品質再評價。

卡馬西平；溶出度；分光光度法，紫外

1 儀器與試劑

1.1 儀器 ZRS-8L智能溶出實驗儀(天津市天大天發科技有限公司)，UV2450紫外分光光度計(日本島津公司)，MS105 分析天平[梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司，感量：0.01 mg]。

1.2 試劑 卡馬西平片(A、B、C、D、E 5個廠家，規格：0.1 g，批號：1301191，1304271，130401，120701，20130407；參比制劑廠家F，規格：0.2 g，批號：X0606)，卡馬西平對照品(武漢大華偉業醫藥化工有限公司，含量：99.71%，批號：DH131210)；鹽酸(無錫市佳妮化工有限公司，分析純，批號：20120215)，無水乙醇(無錫市佳妮化工有限公司，分析純，批號：20121210)，氯化鈉(無錫市佳妮化工有限公司，分析純，批號：20091108)、磷酸氫二鈉(國藥集團化學試劑有限公司，分析純，批號：F20081104)、磷酸二氫鉀(江蘇強盛功能化學股份有限公司，分析純，批號：20120910)、無水醋酸鈉(江蘇強盛功能化學股份有限公司，分析純，批號：20130301)、冰醋酸(無錫市佳妮化工有限公司，分析純，批號：20100702)。

2 方法與結果

2.1 紫外分光光度法的建立與評價

2.1.1 溶出介質的選擇 根據我國現行卡馬西平片的溶出度標準[11]，配制介質Ⅰ；根據日本《醫療用藥品品質情報集》推薦的卡馬西平片溶出度標準配制介質Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ。具體配制方法如下。介質Ⅰ：以稀鹽酸(取鹽酸234 mL，加水稀釋至1 000 mL，即得)24 mL加水定容至1 000 mL。介質Ⅱ：水。介質Ⅲ(pH=1.2鹽酸溶液)：取氯化鈉2.0 g，加水適量使溶解，加鹽酸7 mL，再加水稀釋至1 000 mL，即得。介質Ⅳ(pH=4.0醋酸鹽緩沖液)：稱取冰醋酸2.46 g、三水合醋酸鈉1.23 g加水稀釋至1 000 mL(16.4：3.6)搖勻，即得。介質Ⅴ(pH=6.8磷酸鹽緩沖液)：取磷酸二氫鉀1.7 g和無水磷酸氫二鈉1.78 g，加水適量使溶解后，定容至1 000 mL。

2.1.2 測定波長的選擇 卡馬西平對照品貯備液的配制：準確稱取卡馬西平對照品20.7 mg，置100 mL量瓶中，加無水乙醇40 mL，溶解，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得濃度為207 μg·mL-1的貯備液。準確移取0.5 mL貯備液于10 mL量瓶中，分別用上述5種介質稀釋至刻度，進行紫外掃描，結果顯示，在285 nm處均有最大吸收，故確定285 nm為測定波長。

2.1.3 標準曲線的繪制 分別準確移取卡馬西平貯備液0.1，0.2，0.3，0.4，0.5，0.6 mL置10 mL量瓶中，用溶出介質稀釋至刻度，在285 nm下測定吸光度，以吸光度對濃度進行線性回歸，得卡馬西平在上述5種介質中的標準曲線方程分別為：A=0.050 7C+0.033 2(r=0.999 8)、A=0.050 9C+0.031 6(r=0.999 9)、A=0.050 4C+0.037 3(r=0.999 8)、A=0.050 7C+0.030 4(r=0.999 8)、A=0.050 5C+0.039 3(r=0.999 7)。顯示卡馬西平在濃度2.07～12.42 μg·mL-1范圍內，線性關系良好。

2.1.4 含量測定 卡馬西平供試品溶液的配制：取卡馬西平片20片，精密稱定，研細。精密稱取適量(相當于卡馬西平10 mg)，置50 mL量瓶中，加甲醇振搖，并稀釋至刻度，濾過，得供試品溶液。準確移取供試品溶液1 mL，用水稀釋至50 mL量瓶中，在285 nm處測得吸光度，依據標準曲線方程，計算各廠家的標示量的百分含量分別為：A廠家(99.7±0.73)%； B廠家(99.2±1.08)%；C廠家(99.6±0.96)%；D廠家(99.9±1.36)%；E廠家(100.4±1.28)%；F廠家(99.9±0.68)%(n=3)。

2.1.5 回收率實驗 準確移取已知含量的供試品溶液1 mL置100 mL量瓶中，按含量的80%，100%，120%加入卡馬西平貯備液，用溶出介質稀釋至刻度，在285 nm波長處測定吸光度，根據標準曲線方程計算相應的平均回收率(n=9)。結果顯示，卡馬西平在上述5種介質中的平均回收率分別為(98.1±1.1)%，(99.0±1.2)%，(99.2±1.4)%，(99.2±1.5)%，(98.4±1.3)%。RSD分別為1.09%，1.17%，1.39%，1.47%，1.30%。

2.1.6 穩定性實驗 準確移取卡馬西平貯備液5.0 mL置100 mL量瓶中，分別用溶出介質稀釋至刻度，37 ℃水浴保存，每2 h測定吸收度，結果顯示8 h內，卡馬西平在上述5種介質中的吸收度的RSD分別為0.59%，0.29%，0.23%，1.01%，1.15%。

2.2 溶出度實驗 取本品，照溶出度測定法(《中華人民共和國藥典》二部附錄ⅩC第二法)，分別按2010版《中華人民共和國藥典》第一增補版標準，即以1 000 mL介質Ⅰ為溶出介質，轉速為75 r·min-1(規格為0.1 g)或150 r·min-1(規格為0.2 g)；及日本《醫療用藥品品質情報集》的溶出度標準，即介質為Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ，體積均為900 mL，轉速為75 r·min-1。依法操作，在5，10，15，20，30，45，60，80 min時，分別取10 mL(同時補充等量等溫介質)，經孔徑0.45 μm微孔濾膜濾過，再精密移取續濾液1 mL，至10 mL量瓶中，用溶出介質稀釋至刻度，在285 nm波長處測定吸光度，根據標準曲線方程計算各溶出度，繪制溶出曲線，結果見圖1。

卡馬西平片的現行溶出度標準為“1 000 mL介質Ⅰ為溶出介質，60 min時溶出度不低于70%”，根據這一標準，所有廠家均符合要求；而日本《醫療用藥品品質情報集》溶出度標準為“分別以900 mL的溶液Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ為溶出介質，采用兩點法對溶出限度進行控制，5 min時溶出度不得超過55%，30 min時(100 mg規格)或45 min時(200 mg規格)為70%以上”。根據這一標準，A廠家產品在介質Ⅱ、Ⅲ中，溶出度不合格(30 min時的溶出度分別為59.5%和65.6%)；B廠家產品在介質Ⅱ中，溶出度不合格(30 min時溶出度為65.8%)；C廠家產品在介質Ⅱ、Ⅴ中，溶出度不合格(30 min時的溶出度分別為65.3%和60.9%)；D、E、F廠家產品均合格。

圖1 不同廠家卡馬西平片在5種介質中的溶出曲線

2.3 溶出曲線相似性評價 根據日本《醫療用藥品品質情報集》中卡馬西平片溶出度藥品再評價標準，不僅要求在4種介質中的溶出限度符合要求，且4條溶出曲線應與參比制劑相似。溶出曲線的相似性評價，采用相似因子f2法，其具體計算方法為：

式中Rt和Tt分別代表受試制劑和參比制劑溶出曲線上不同取樣時間點的溶出度，n表示取樣次數。

根據日本“含量不同的口服固體制劑生物等效性實驗指導原則(2012年版)”，設參比制劑F平均溶出率達85%的時間點為Ta，則溶出曲線相似性比較的時間點為Ta/4、2Ta/4、3Ta/4和Ta4個時間點；當f2>50，“在最終比較時間點，受試制劑的溶出度實驗單位個體中，超出平均溶出率±15%范圍的不多于1個，同時不存在超出平均溶出率±25%的個體”，同時滿足以上兩個條件，則兩條溶出曲線相似。A、B、C、D、E 5個廠家產品與參比制劑F(原研制劑)的溶出曲線相似性比較，結果顯示，所考察的5個廠家產品在所要求的4種介質中的溶出曲線均不能與參比制劑完全相似，所以，均為不合格產品。A廠家有1條曲線不相似，B、D廠家有2條不相似，C廠家有3條不相似，E廠家4條曲線均不相似。見表1。

3 討論

卡馬西平片溶出度的標準差異：我國現行標準與日本“藥品品質再評價”標準相比，二者除均采用槳法之外，在轉速、介質體積、介質種類的選擇、溶出限度、溶出曲線要求方面均有較大差異。從模擬人體胃腸道pH環境方面來講，同時采用4種不同pH介質評價藥物的體外溶出比采用單一介質更能保證藥品在體內的良好吸收。另一方面，卡馬西平藥物本身治療窗狹窄(4～10 mg·L-1)[3]，既要防止藥物在早期“突釋”引起不良反應，又要保證藥物在后期的較好療效，溶出限度上采用兩點法控制更為合理。

我國目前溶出度標準中，對溶出曲線的“形狀”沒有要求，只要在規定時間點溶出限度符合要求即為合格。顯然這一標準存在缺陷，它忽略了藥物前期的釋放行為對療效的影響，特別對于治療窗狹窄的藥物，這也很可能導致患者用不同廠家產品療效存在差異，盡管其檢驗合格。

表1 5個廠家產品與參比制劑溶出曲線相似性比較

生產廠家溶出介質f2結果A介質Ⅱ46.00 不相似介質Ⅲ59.00 相似介質Ⅳ70.00 相似介質Ⅴ69.00 相似B介質Ⅱ64.00 相似介質Ⅲ43.00 不相似介質Ⅳ39.00 不相似介質Ⅴ64.00 相似C介質Ⅱ51.00 不相似[最終時間取樣點時溶 出度超出(85±15)%范圍]介質Ⅲ55.00 相似介質Ⅳ48.00 不相似介質Ⅴ47.00 不相似D介質Ⅱ53.00 相似介質Ⅲ47.00 不相似介質Ⅳ48.00 不相似介質Ⅴ55.00 相似E介質Ⅱ45.00 不相似介質Ⅲ48.00 不相似介質Ⅳ36.00 不相似介質Ⅴ47.00 不相似

根據藥品品質再評價的原理，對仿制產品的溶出度標準提出更高要求，不僅在溶出限度上要符合要求，溶出曲線也應與參比制劑保持相似，這樣能更好地保持藥品質量的一致性。如D、E兩廠家產品，溶出限度符合要求，但溶出曲線與參比制劑有較大差異，也是不合格產品，主要原因是其前期(前30 min內)釋放的太早且太快。所以，普通口服仿制固體制劑，不能簡單地認為“釋放的越快越好，釋放的越早越好”，而應該“仿”得與原研制劑一致。

對于參比制劑的選擇，筆者選取F廠家產品為參比，其為卡馬西平片的原研制劑(1968年上市)。筆者認為，參比制劑的選擇至關重要，不能隨意選擇，否則會出現“A廠與B廠相似，B廠與C廠相似，C廠與D廠相似，隨著誤差的傳遞，很有可能A廠與D廠產品間質量出現較大差異”的現象。所以，國家應盡快建立參比制劑目錄，提供溶出曲線一致性評價方法，便于生產廠家參考，以保證不同廠家產品質量的一致性，減少患者“選藥”的困擾。

筆者所考察的A、B、C、D、E 5個廠家產品，在溶出度和(或)與參比制劑溶出曲線的相似性上均存在差異，究其原因，可能與卡馬西平的晶型(卡馬西平至少有4種晶形，不同晶形溶解度也有所不同)、輔料及制劑工藝有較大關系，建議廠家從這幾方面著手，改善產品的體外溶出行為，提高產品質量。

[1] 陳新謙，金有豫，湯光.新編藥物學[M].17版.北京：人民衛生出版社，2011：215.

[2] 謝沐風，張啟明，陳潔，等.國外藥政部門采用溶出曲線評價口服固體制劑內在品質情況簡介[J].中國藥事，2008，22(3)：257-261.

[3] 楊寶峰.藥理學[M].7版.北京：人民衛生出版社，2008：136.

[4] 肖克來提，郭英芳，阿麗艷.不同廠家卡馬西平片溶出度考察[J].中國醫院藥學雜志，2000，20(3)：151-152.

[5] 李萬玉，徐富培，黃萍，等.國內不同藥廠生產的卡馬西平片溶出速率研究[J].重慶醫科大學學報，2003，28(6)：748-750.

[6] 王萍，張全英，潘杰.4家藥廠卡馬西平片溶出度和生物利用度考察[J].江蘇藥學與臨床研究，2004，12(5)：1-3.

[7] 張梅君，王志強，吳繼禹.不同廠家卡馬西平片溶出度比較[J].中國藥業，2007，16(22)：30-31.

[8] 崔虓，張慧，曾大利，等.不同廠家卡馬西平片溶出度考察[J].海峽藥學，2009，21(3)：19-20.

[9] 高志強，潘杰，張全英.不同廠家卡馬西平片質量對比考察[J].蘇州大學學報(醫學版)，2004，24(3)：428-429.

[10] 謝沐風.改善溶出度評價方法，提高固體藥物制劑水平[J].中國醫藥工業雜志，2005，36(7)：447-451.

[11] 國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(第一增補版)[M].北京：中國醫藥科技出版社，2010：325.

DOI 10.3870/yydb.2015.08.028

2014-04-25

2014-07-30

王翼(1980-)，男，山西臨汾人，講師，碩士，研究方向：藥物新劑型的開發。電話：0523-86150675，E-mail：lywy226@163.com。

R971.6； R927.1

B

1004-0781(2015)08-1090-04