脂聯素與新發2型糖尿病血脂代謝的關系

王鴻燕，林朱森

·論著·

脂聯素與新發2型糖尿病血脂代謝的關系

王鴻燕，林朱森

目的 探討血脂代謝紊亂與血清脂聯素的關系。方法 經患者知情同意及醫院倫理委員會批準，并簽署知情同意書后，將70名新發無大血管并發癥的2型糖尿病患者分成A、B 2組，每組35人。A組給予降糖、降壓治療，B組給予降糖、降壓及降脂治療，觀察7個月后血清脂聯素水平的變化。其后進入開放治療階段，觀察1年后血清脂聯素水平的變化。結果 新發的無大血管并發癥的2型糖尿病患者，聯合降糖、降壓、降脂治療組的血清脂聯素水平明顯升高［治療前:(5.01± 1.96)mg/L，治療后:(5.65±2.33)mg/L］。結論 脂質代謝異常的改善可以增加血清脂聯素水平。

脂聯素;高脂血癥;2型糖尿病;大血管病變

脂肪是全身最大的內分泌器官，其分泌多種脂肪細胞因子和蛋白質進入血循環，參與神經、內分泌、免疫網絡系統的調節。脂聯素(adiponectin)是由脂肪組織特異分泌的一種脂肪細胞因子，具有抗高血糖、抗動脈粥樣硬化、抗炎癥等作用。本研究通過對新發無大血管并發癥的2型糖尿病患者給予不同的干預措施，觀察血清脂聯素水平與脂代謝異常及其他相關因素的關系，并觀察脂質干預前后血清脂聯素水平的變化。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年2月至9月海軍總醫院門診收治2型糖尿病患者70名，年齡(50.16±3.22)歲。2型糖尿病診斷參照WHO 1999年診斷與分型標準。入選標準:體質量指數(BMI)19～35 kg/m2;經超聲波測定頸總動脈(CA)、髂總動脈(CIA)、股動脈(FA)內－中膜厚度(IMT)≤1.0 mm;6個月內無酮癥或其他應激情況;順應性良好。糖尿病病程＞1年、血肌酐超過正常上限1.2倍、谷丙轉氨酶超過正常上限2倍，其他類型糖尿病、懷孕或哺乳期婦女、有出血傾向等除外。經患者知情同意及醫院倫理委員會批準，并簽署知情同意書后，將70名患者按數字表法隨機分為2組，每組35人，進行為期7個月的強化治療。A組:強化血糖、血壓治療;B組:強化血糖、血壓及血脂治療。強化治療結束后，進入開放治療階段，所有患者根據病情需要進行降糖、降壓及降脂治療，1年后隨訪。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 所有患者均接受生活方式干預，嚴格控制飲食中糖鹽的攝入，合理安排運動，制定個體化降糖、降壓及降脂治療方案。強化治療目標值:空腹血糖(FBG)＜7.0 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)＜7.0%，收縮壓≤130 mmHg，舒張壓≤85 mmHg，三酰甘油(TG)≤1 500 mg/L(1.69 mmol/ L)，總膽固醇(TC)≤1 800 mg/L(4.66 mmol/L)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL－C)≤1 000 mg/L(2.59 mmol/L)。A組每4周監測血糖、血壓及不良事件，每12周監測血脂及肝腎功能;B組每4周監測血糖、血壓、血脂及不良事件，血脂達標后每12周監測1次，每12周監測肝腎功能。進入開放治療階段，指定2名醫生負責所有患者治療方案的調整，1年期滿時記錄血糖、血脂、血壓及肝腎功能的數值。

1.2.2 有關指標的測量 赤足、脫帽、穿單衣由專人測量身高、體質量、腰圍和臀圍。腰圍取腋中線肋弓下緣至髂前上棘連線中點水平面周徑，臀圍取股骨粗隆水平面周徑。CA、CIA、FA等IMT測定由經過培訓的專業超聲科醫師進行。

1.2.3 標本采集 于入組當日、第28周隨訪及開放治療滿1年時的7:00－8:00間采集隔夜空腹靜脈血，室溫靜置30 min后，3 000 r/min離心15 min，分離血清，留取4 ml血清凍存于－80℃冰箱中，待測脂聯素及胰島素濃度。其余血清用于當日測定FBG、HbA1c、TC、TG、LDL－C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL－C)及肝功能、腎功能等指標。

1.2.4 實驗數據的測定 血清脂聯素水平用放射免疫法測定，試劑盒購自美國Linco公司，按說明書嚴格操作，標準曲線范圍1～200 mg/L;交叉反應率:鼠脂聯素400%，人補體第一成分q亞單位(Clq)＜0.01%，批內CV＜6.21%，批間CV＜9.25%。

1.2.5 有關指標的計算 BMI=體質量/身高2(kg/ m2);腰臀比(WHR)=腰圍/臀圍;采用穩態模型評估的胰島素抵抗數(HOMA－IR)=空腹胰島素(FINS)×FBG)/22.5;體內脂肪百分比［BF(%)］:男性BF(%)=［1.2×體質量(kg)/身高2(m2)］+ 0.23×年齡－16.2，女性BF(%)=［1.2×體質量(kg)/身高2(m2)］+0.23×年齡－5.4。基礎狀態時A、B兩組在年齡、性別組成、身高、體質量、血壓、血糖、血脂、動脈內－中膜厚度以及脂聯素水平等方面均無差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 統計學處理 采用SPSS 13.0統計分析軟件包進行分析。所有計量資料用均數±標準差(±s)表示。組內治療前后比較用配對t檢驗，治療后組間比較用協方差分析。血清脂聯素水平與其他指標間的關系用簡單直線相關和多元逐步回歸分析。P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 基礎狀態時 血清脂聯素水平與TG(r=－0.36，P＜0.05)及FA－IMT(r=－0.50，P＜0.01)成負相關。以血清脂聯素水平的對數作為應變量，以年齡、身高、體質量、BMI、BF%、收縮壓、舒張壓、FBG、TC、TG、HDL－C、LDL－C、HbA1c、CA－IMT、CIA－IMT及FAIMT為自變量進行多元逐步回歸分析，結果顯示: FA－IMT和TG水平進入回歸方程，前者對血清脂聯素水平的影響大于后者。所得方程為:y^=2.84－1.40x1－0.18x2(x1:FA－IMT;x2:TG)。

2.2 經過28周強化血糖和血壓治療后 A組患者的體質量BMI、BF(%):由治療前的(65.22±8.15) kg、(24.65±2.51)、(31.41±6.42)%增加至治療后的(73.12±7.31)kg、(28.16±3.76)、(36.38± 7.80)%，差異有統計學意義(P＜0.05)，其余指標的變化不明顯。

2.3 經過28周強化血糖、血壓及血脂治療后 較治療前，B組患者治療后TC、LDL－C、HbA1c、CIAIMT均有所降低，血清脂聯素有所增高，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。分別以治療前各變量的水平為協變量，以不同的治療方法為因變量，對2組治療后的各項指標逐一進行協方差分析，未發現某個指標存在顯著性差異。從脂聯素水平的變化趨勢來看，強化血脂治療的B組血清脂聯素水平較治療前增高，差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

2.4 開放治療1年結束后 70例患者的血糖、血壓及血脂水平均有明顯降低，77%的患者3項均達標，20%的患者2項達標，剩余3%患者僅1項達標。總體血清脂聯素水平增高(治療前:5.51±1.88，治療后:7.88± 2.01，P＜0.01)。1年之內，無大血管事件發生，CA－IMT、FA－IMT、CIA－IMT變化差異無統計學意義(P＜0.05)。

表1 強化血糖、血壓和血脂治療組治療前后各指標的比較(±s)

表1 強化血糖、血壓和血脂治療組治療前后各指標的比較(±s)

項目 治療前 治療后 t值 P值體質量(kg)68.35±9.78 70.61±10.84 －0.15 0.925體質量指數(kg/m2) 25.44±2.72 25.99±4.22 －0.24 0.816體內脂肪百分比(%) 30.64±6.62 31.64±9.23 －0.25 0.825收縮壓(mmHg) 125.45±14.60 125.81±11.41 －0.50 0.788舒張壓(mmHg) 78.76±7.69 82.86±8.45 －1.52 0.143空腹血糖(mmol/L) 7.29±2.41 6.55±1.24 1.76 0.100總膽固醇(mmol/L) 5.36±0.82 4.69±1.09 2.20 0.040三酰甘油(mmol/L) 1.47±0.56 1.51±1.22 －0.17 0.865高密度脂蛋白(mmol/L) 1.17±0.43 1.18±0.27 －0.06 0.954低密度脂蛋白(mmol/L) 3.15±0.77 2.46±0.57 2.77 0.015糖化血紅蛋白(%) 7.69±2.00 6.31±0.94 2.88 0.009總動脈內－中膜厚度(mm) 0.65±0.16 0.70±0.18 －1.98 0.078股動脈內－中膜厚度(mm) 0.66±0.16 0.64±0.26 0.44 0.666髂總動脈內－中膜厚度(mm) 0.81±0.11 0.72±0.12 2.12 0.041脂聯素(mg/L) 5.01±1.96 5.65±2.33 ln(脂聯素)1.56±0.33 1.69±0.37 －2.17 0.042

3 討論

2型糖尿病患者常伴發TG、TC、LDL－C升高，HDL－C降低等脂代謝紊亂，有血脂代謝異常的患者亦會或早或晚地出現血糖代謝異常，血脂異常與動脈粥樣硬化、內皮功能失調密切相關，因此2型糖尿病患者在血脂紊亂的情況下會較早發生大血管并發癥。

脂聯素由脂肪細胞特異性分泌，是人類脂肪組織中含量最豐富的基因產物之一，廣泛存在于正常人的血循環中［1］，它與糖脂代謝密切相關，是連接糖尿病、高血壓、血脂異常與胰島素抵抗的橋梁。脂聯素可以在不影響脂蛋白脂酶及胰島素水平的情況下顯著增加肌肉組織中游離脂肪酸的快速氧化，降低血清中TG及游離脂肪酸水平［2］。在實驗性動脈粥樣硬化模型中，血漿脂聯素水平與TG和LDL－C負相關，與HDL－C正相關。給予脂聯素治療，明顯降低血液TG和LDL－C含量，增加HDL－C含量，減輕動脈粥樣硬化病變。生理劑量的脂聯素可以顯著地抑制巨噬細胞內的脂肪堆積及巨噬細胞清道夫受體1的表達和活性，抑制巨噬細胞向泡沫細胞轉化，抑制血管內皮細胞炎癥及黏附，降低單核細胞的黏附作用，降低多種黏附分子［血管細胞間黏附分子－1 (VCAM－1)、細胞間黏附分子－1(ICAM－1)、選擇素－E］在內皮細胞的表達，抑制血管平滑肌細胞增殖，修復損傷的內皮，起到抗動脈粥樣硬化的作用［3］。據此推斷，脂聯素可能是2型糖尿病大血管病變發生的信號，測定血循環中的脂聯素水平可以評價冠狀動脈粥樣硬化性疾病的危險性。

本研究發現，新發的2型糖尿病患者已經存在明顯的血脂代謝的異常，主要表現為TC和LDL－C水平的升高。血清脂聯素水平與TG及股動脈內－中膜厚度成負相關。A組患者治療后，血糖、血壓都有所下降，血脂水平總體向好的方向發展，這可能是患者血糖、血壓狀態得到改善，加之主動控制飲食、加強體育鍛煉的共同結果。血清脂聯素水平在治療前后沒有差異，但是已經表現出下降的趨勢。B組患者治療后，TC、LDL－C水平明顯下降，同時血清脂聯素水平增加，髂動脈內－中膜厚度也變小。這些結果證實脂聯素水平與血脂代謝間存在相關性，其在糖尿病大血管并發癥的發生發展中可能發揮了作用。Schulze等［4］研究發現，2型糖尿病人群中脂聯素水平增加可以適度降低患冠心病的風險，并指出脂聯素可能是通過影響HDL－C介導的，本研究尚未觀察到HDL－C的變化，可能與觀察時間短、病例數少有關。Walker等［5］在健康人群中研究發現，脂聯素基因啟動子SNP－11377C＞G與頸動脈內膜中層厚度相關，且獨立于脂聯素水平。經過1年開放治療，77%的患者在1年內3項指標均能達標，血清脂聯素水平明顯增高，尚未出現大血管并發癥，考慮與患者均為新發2型糖尿病、病程相對較短、病情較輕有關。隨著治療、隨訪的繼續進行，對于血脂、脂聯素及糖尿病大血管并發癥之間的關系將會有更深一步的了解。

總之，強化降脂治療后脂聯素水平有所增加，說明不僅脂聯素可以降低血脂水平，反過來血脂水平的下降也可以使脂聯素水平升高，達到保護患者不發生或者少發生大血管并發癥的目的，它們之間互為因果。

［1］ 王鴻燕，鄒大進，林朱森.正常人血清脂聯素水平及其影響因素［J］.上海醫學，2005，28(1):64－65.

［2］ Storgaard H，Poulsen P，Ling C，etal.Relationshipsof plasma adiponectin level and adiponectin receptors 1 and 2 gene expression to insulin sensitivity and glucose and fatmetabolism in monozygotic and dizygotic twins［J］.JClin Endocrinol Metab，2007，92(7):2835－2839.

［3］ Ouchi N，Kihara S，Arita Y，etal.Adipocyte－derived plasma protein，adiponectin，suppresses lipid accumulation and class a scavenger receptor expression in human monocyte－derived macrophages［J］.Circulation，2001，103(8):1057－1063.

［4］ Schulze MB，Shai I，Rimm EB，etal.Adiponectin and future coronary heart disease event amongmen with type 2 diabetes［J］.Diabetes，2005，54(2):534－539.

［5］ Walker M，Patel S，Flyvbjerg A，et al.Association between the C－11337G promoter variantof the ACDC gene and carotid intima thickness in healthy subjects［J］.Diabetologia，2006，49(Suppl1):212－213.

Relationship between adiponectin and abnormal lipid metabolism in new onset of type 2 diabetes

Wang Hongyan，Lin Zhusen

(CadreWard of Cardiology，Navy General Hospital，Beijing 100048，China)

Objective To Explore the relationship between abnormal lipidmetabolism and serum adiponectin level.Methods

With the knowledge and consent of the patients and following the signing of the letter of agreement，70 new onset of type 2 diabetic patients withoutmacrovascular complicationswere divided into 2 groups，group A and group B，each consisting of35 patients.Group A

the therapy of lowering plasma glucose and blood pressure，and group B received the therapy of lowering plasma glucose，blood pressure and lipid reduction as well.Changes in serum adiponectin concentration weremonitored after7months of treatment.The open treatment phase lasted one year，then，changes in serum adiponectin concentration weremeasured again.Results Serum adiponectin concentrations in type 2 diabetic patients withoutmacrovascular disease，who received the therapy of lowering plasma glucose，blood pressure and lipid，significantly increased［the levelof adiponectin before treatment:(5.01±1.96)mg/L，the levelof adiponectin after treatment:(5.65±2.33)mg/L］.Conclusion Improvement in lipid metabolism could increase adiponectin level and prevent the development ofmacrovascular disease in patients with type 2 diabetesmellitus.

Adiponectin;Hyperlipidemia;Type 2 diabetesmellitus;Macrovascular disease

R587.1;R453.9

A

10.3969/j.issn.1009－0754.2015.01.011

2013－04－20)

(本文編輯:林永麗)

100048 北京，海軍總醫院干部保健科(王鴻燕)，急診科(林朱森)