特發性肺纖維化生存影響因素分析

魏麗娟，莊蝶微，崔 娜，嚴 梅，王 虹

（北京市第六醫院 呼吸內科，北京 100007）

特發性肺纖維化 （idiopathic pulmonary fibrosis，IPF） 是病因未明的慢性進展性纖維化型間質性肺炎的一種特殊類型， 疾病進展表現為呼吸系統癥狀加重、肺功能惡化，高分辨率CT 表現為進展性纖維化， 急性呼吸功能衰竭或者死亡。 近年的研究已明確與IPF 預后有關的預測指標， 但這些指標的準確性受限于回顧性研究的屬性和研究設計的差異。為進一步探討其生存的影響因素，我們對北京市第六醫院近7 年住院明確診斷的IPF患者進行了生存分析，結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧分析北京市第六醫院2005 年1 月1日～2012 年1 月1 日確診的IPF 患者47 例，其中男28 例、女19 例；年齡71.3±11.3 歲。 均符合中華醫學會呼吸學分會的IPF 臨床診斷標準[2]：主要診斷條件：（1）肺功能表現異常，包括限制性通氣功能障礙和（或）氣體交換障礙；（2）胸部HRCT表現為雙肺網狀改變，晚期出現蜂窩肺，可伴有極少量磨玻璃影；（3） 經支氣管肺活檢 （TBLB）或BALF 檢查不支持其他疾病的診斷；（4）除外已知原因的間質性肺疾病（ILD），如某些藥物不良反應、職業環境接觸史和風濕性疾病等。次要診斷條件：（1）年齡＞50 歲；（2）隱匿起病或無明確原因進行性呼吸困難；（3）病程＞3 個月；（4）雙肺聽診可聞及吸氣性Velcro 音。 對于沒有外科肺活檢病理料的患者， 符合以上所有的主要診斷條件和至少3 條次要診斷條件，即可臨床診斷IPF。

1.2 方法

（1） 通過住院病歷記錄IPF 患者的性別、年齡、 吸煙、 環境暴露史、 合并慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、肺癌、反流性食管炎及急性發作等各項臨床指標，急性發作的診斷標準：1 個月內出現不能解釋的呼吸困難加重；存在低氧血癥的客觀證據；影像學表現為新近出現的肺部浸潤影；除外其他診斷（如感染、肺栓塞、氣胸或心力衰竭）[1]。 （2）記錄血氣分析、血沉、C 反應蛋白（c-reacting protein，CRP）及肺功能等生理指標。 （3）電話隨訪其生存情況，記錄生存時間。 生存時間是從患者確診到死亡或截尾的時間（月），將患者確診時間定為零點，截尾事件包括患者失訪及隨訪結束時患者仍存活。

1.3 統計學處理

采用SPSS18.0 統計軟件分析，生存分析采用Kaplan Meier 和Cox 回歸分析， 生存率比較采用Log rank 檢驗。

2 結果

2.1 生存和預后情況

表1 各臨床因素與IPF 患者生存的關系

確診后47 例IPF 患者的3 年及5 年生存率分別是76.5%和65.9%， 中位生存期為32 個月。隨訪期內16 例死亡，其中12 例死于IPF 終末期，4 例死于肺癌。 臨床死因診斷均為呼吸衰竭，其中10 例合并肺部感染。 目前生存31 例。

2.2 IPF 患者生存的單因素分析（表1）

性別、環境暴露、氧分壓、FVC 占預計值百分比、DLCO 占預計值百分比、 合并肺癌及急性發作，是生存率的影響因素（均P＜0.05）。

2.3 IPF 患者生存的多因素分析

將單因素分析顯示與患者生存相關的因素納入COX 比例風險模型進行多因素生存分析，結果顯示性別、氧分壓、急性發作為IPF 患者生存的獨立影響因素（P＜0.05）。職業暴露、FVC 占預計值百分比、DLCO 占預計值百分比及合并肺癌無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

IPF 的自然病程表現為主觀癥狀和客觀肺功能指標的進行性下降， 最終因呼吸衰竭或并存疾病惡化而去世。 現有的縱向研究尚不足以精確估算lPF 的中位生存期， 但數個回顧性縱向研究結果提示，IPF 患者從確診到死亡的中位生存時間為2～3 年[1]。 本研究顯示IPF 的中位生存期為32個月，與文獻相符。 IPF 患者主要發病人群為老年男性[3]。 本研究患者平均年齡＞70 歲， 男性占59.6%，明顯多于女性。 單因素分析顯示，男性3年及5 年生存率明顯劣于女性， 多因素Cox 比例風險回歸分析亦顯示其與預后相關， 可做為生存的獨立預測因素，但未見文獻相關報道，有待大樣本進一步證實。

研究結果[1]顯示，某些環境暴露因素與IPF 患病風險增高相關，存在環境暴露的患者占25.5%。本研究提示環境暴露可能影響生存， 但不能做為生存的獨立預測因素。 動脈血氣分析中氧分壓也是評估IPF 患者疾病程度的指標， 張堅等報道[4]，氧合指數與IPF 患者的預后呈正相關。 本研究單因素分析和多因素分析均顯示氧分壓為影響生存的影響因素，與文獻報道相一致。

基線肺功能值與IPF 生存率之間的關系復雜，因為某些合并癥（如肺氣腫、肺血管疾病和肥胖等）以及測量技術的差異會影響肺功能結果。現有的數據顯示[1]基線FVC 對生存率的預測價值不明確，基線DLCO（經血紅蛋白值校正）是比較好的生存預測指標：DLCO 低于閾值（約為預測值的40%）的IPF 患者死亡風險高。Lee 等報道[5，6]，肺功能參數的突然下降是預后不良的相關因素。 本研究單因素分析顯示，FVC 占預計值＜50%、DLCO占預計值＜35%及不能配合的患者生存率低下，提示預后不良，與文獻相符，但多因素分析并未見統計學意義，不除外與樣本量少有關。

IPF 患者癌癥的發生率是普通人群的1.51倍，其中肺癌的發生率是普通人群的4.96 倍[7]。中位生存時間為19.2 個月，5 年生存率為43%[8]。 本研究顯示肺癌發生率為10.6%， 合并肺癌的患者3 年及5 年生存率均為0%，中位生存期僅為8 個月，生存時間較文獻報道短，原因考慮為晚期患者比例高所致。但多因素分析亦未顯示與預后相關，樣本量較小可能還是主要的原因。

近期研究結果[1]表明，每年約5%～10%的IPF患者發生急性呼吸功能惡化， 稱為 “IPF 急性加重”。 Kim 等報道[9]低BMI 和HRCT 肺部浸潤影進展（急性發作）患者預后差。 本研究單因素分析顯示IPF 急性發作的患者生存率低下， 中位生存期僅13 個月，多因素分析顯示急性發作是生存的獨立影響因素，死亡危險度為5.117，提示預后不良。

以往認為，慢性炎癥參與IPF 的發病過程，但是針對這一靶點采取的抗炎治療效果并不顯著，本研究顯示ESR 和C 反應蛋白與患者生存并無關聯，不能作為預后評價指標。年齡、吸煙與否、合并COPD 及合并胃食管反流與IPF 患者的預后亦無關，這與前人的觀點一致或不同[10,11]，需要有更大樣本量的前瞻性研究來驗證。

綜上所述，性別、職業暴露、氧分壓、FVC 占預計值百分比、DLCO 占預計值百分比、合并肺癌及急性發作可影響IPF 患者的生存， 性別、 氧分壓、急性發可作為獨立預后因素。盡管IPF 患者的生存有很大的差異性， 但積極尋找能影響生存及預后信息的臨床變量將有助于臨床醫生對IPF 的治療和管理。

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