術(shù)后輔助化療治療惡性膠質(zhì)瘤的效果分析

田德洲 董永軍 唐 韜 朱 強 強京靈 李澤新 胡國良 吳生貴

術(shù)后輔助化療治療惡性膠質(zhì)瘤的效果分析

田德洲 董永軍 唐 韜 朱 強 強京靈 李澤新 胡國良 吳生貴

目的探討術(shù)后輔助化療治療惡性膠質(zhì)瘤的效果。方法惡性膠質(zhì)瘤患者60例根據(jù)入院編號的單雙號分為治療組與對照組，各30例。2組都給予手術(shù)切除治療，對照組給予放射治療，在此基礎(chǔ)上治療組加用術(shù)后替莫唑胺輔助化療，周期為28天。結(jié)果治療組術(shù)后28天內(nèi)的脫發(fā)、肝功能異常、頭痛嘔吐、腎功能異常等并發(fā)癥發(fā)生情況明顯少于對照組(P<0.05)。2組治療后的血清MGMT含量明顯低于治療前(P<0.05)，同時治療后治療組的血清MGMT含量明顯低于對照組(P<0.05)。治療組的中位生存時間為(18.33±2.12)個月，對照組的中位生存時間為(14.33±2.87)個月，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論術(shù)后替莫唑胺輔助化療治療惡性膠質(zhì)瘤能降低機體血清MGMT含量，減少術(shù)后并發(fā)癥，從而提高患者的生存時間。

惡性膠質(zhì)瘤；替莫唑胺；O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶；并發(fā)癥

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1735～1737)

膠質(zhì)瘤是原發(fā)腦腫瘤之一，占原發(fā)腦腫瘤的50.0%左右，預(yù)后比較差，其中惡性膠質(zhì)瘤的中位生存期僅為12個月[1]。由于各種因素的影響，惡性膠質(zhì)瘤在我國的發(fā)病率呈現(xiàn)增加的趨勢[2-3]。O6-甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)能夠修復(fù)DNA受到的烷基化損傷，可以引起惡性膠質(zhì)瘤細胞對化療藥物產(chǎn)生耐藥性[4-5]。在惡性膠質(zhì)瘤的治療中，外科手術(shù)綜合治療是不可替代的重要手段，適用于無遠處轉(zhuǎn)移或組織侵犯擴散者[6-7]。近年來為改善膠質(zhì)瘤患者的預(yù)后，化療治療膠質(zhì)瘤有了很大進步。研究顯示MGMT表達較低的惡性膠質(zhì)瘤患者化療有效率和生存時間顯著優(yōu)于MGMT表達較高的惡性膠質(zhì)瘤患者，但是約65.0%的惡性膠質(zhì)瘤患者具有較高的MGMT表達[8-9]。本文具體探討了術(shù)后輔助化療治療惡性膠質(zhì)瘤的效果，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2010年8月至2014年8月選擇我院收治的經(jīng)手術(shù)后病理檢查確診為惡性膠質(zhì)瘤的患者60例。入選標準：手術(shù)病理確認為惡性膠質(zhì)瘤；預(yù)計生存期大于6個月；小學及其以上文化程度；知情同意，且適應(yīng)手術(shù)治療；治療依從性好能有效隨訪；血肌酐值不高于正常值上限的1.5倍，谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶不高于正常上限值的3倍，血膽紅素不高于正常上限值的1.5倍。排除標準：既往有化療病史者；有嚴重認知功能障礙者，有精神病史者。根據(jù)入院編號的單雙號分為治療組與對照組，各30例。治療組中男性21例，女性9例；年齡34～78歲，平均年齡(56.33±2.15)歲；病理類型：間變星細胞瘤22例，膠質(zhì)母細胞瘤8例；合并疾病：糖尿病8例，高血壓11例，高脂血癥8例。對照組中男性20例，女性10例；年齡34～78歲，平均年齡(56.44±2.34)歲；病理類型：間變星細胞瘤21例，膠質(zhì)母細胞瘤9例；合并疾病：糖尿病8例，高血壓12例，高脂血癥8例。2組的上述基線資料對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

2組都順利完成手術(shù)切除治療，術(shù)后治療組給予輔助化療治療，選擇替莫唑胺進行化療，最初劑量為按體表面積口服1次150 mg/m2，1日1次，連續(xù)應(yīng)用28天。對照組術(shù)后給予放射治療，從CT模擬定位機勾畫靶區(qū)，設(shè)計出GTV(腫瘤靶區(qū))，將CTV(臨床靶區(qū))控制在GTV外側(cè)20～30 mm，每次2 Gy，1次/日，也連續(xù)應(yīng)用28天。

1.3 觀察指標

并發(fā)癥觀察：觀察所有患者術(shù)后28天內(nèi)出現(xiàn)的并發(fā)癥情況，主要包括脫發(fā)、肝功能異常、頭痛嘔吐、腎功能異常等。

MGMT檢測：所有患者在術(shù)后當天與術(shù)后第28天分別采集患者的靜脈血液2～5 mL于抗凝管之中，在低溫下離心后取血清，保存于-70 ℃冰箱內(nèi)，采用酶聯(lián)免疫法檢測MGMT的含量。

生存時間評估：所有患者隨訪至2015年4月，記錄中位生存時間。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 并發(fā)癥對比

經(jīng)過觀察，治療組術(shù)后28天內(nèi)的脫發(fā)、肝功能異常、頭痛嘔吐、腎功能異常等并發(fā)癥發(fā)生情況明顯少于對照組(Uc=6.250，P<0.05)。見表1。

表1 2組術(shù)后28天內(nèi)的并發(fā)癥發(fā)生情況對比/例

2.2 MGMT含量對比

經(jīng)過檢測，2組治療后的血清MGMT含量明顯低于治療前(P<0.05)，同時治療后治療組的血清MGMT含量明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后MGMT含量對比

2.3 生存時間對比

所有患者隨訪至2015年4月，治療組的中位生存時間為(18.33±2.12)個月，對照組的中位生存時間為(14.33±2.87)個月，治療組的生存時間明顯高于對照組(t=5.398，P<0.05)。

3 討論

膠質(zhì)瘤是顱腦腫瘤中比較常見的惡性腫瘤，其中多數(shù)為惡性，死亡率高。當前膠質(zhì)瘤的治療主要以手術(shù)切除為主，術(shù)后進行輔助治療等[10]。手術(shù)治療的目標是最大程度地切除腫瘤并保留或恢復(fù)神經(jīng)功能，其可以導(dǎo)致腫瘤組織中腫瘤細胞數(shù)量顯著下降，使周圍正常腦組織所受侵襲面積減小，同時阻斷了腫瘤周圍的血供來源，為化療的輔助治療創(chuàng)造了有利條件，并且提高了患者對于輔助化療的耐受能力，延長患者生存時間[11]。有研究表明，一些化療藥物對細胞的放射性損傷修復(fù)過程產(chǎn)生抑制作用，導(dǎo)致手術(shù)致死性損傷的修復(fù)作用產(chǎn)生抑制作用，從而加強了手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療治療對腫瘤細胞的殺傷效果[12]。

替莫唑胺是一種治療腦膠質(zhì)瘤效果較好的藥物，具有較寬的抗腫瘤譜。其抗腫瘤活性主要是通過與鳥嘌呤的第6位氧原子產(chǎn)生主要的DNA烷基化作用，同時也會與鳥嘌呤的第7位氮原子發(fā)生次要的附加性烷基化作用[13]。同時腦膠質(zhì)瘤絕大多數(shù)為單發(fā)病灶，為此在化療中對于機體的損傷比較好，術(shù)后并發(fā)癥相對比較少。在術(shù)后放射治療中，有的患者存在晚期放射損傷，通常伴有周圍水腫和占位效應(yīng)，臨床主要表現(xiàn)為頭痛嘔吐、精神異常、癲癇等，有時出現(xiàn)定位體征，這已成為放射治療預(yù)后的因素之一。替莫唑胺的不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、頭痛、倦怠等，不過合理的應(yīng)用能有效改善患者的機體狀況，減少機體整體不良反應(yīng)的發(fā)生[14-15]。本研究治療組術(shù)后28天內(nèi)的脫發(fā)、肝功能異常、頭痛嘔吐、腎功能異常等并發(fā)癥發(fā)生情況明顯少于對照組(P<0.05)。

MGMT是1種非常重要的腫瘤修復(fù)基因，主要是能夠?qū)NA序列當中的6-氧-甲基鳥嘌呤的損傷產(chǎn)生修復(fù)作用，能夠在腫瘤細胞的修復(fù)過程中發(fā)揮重要的作用。腫瘤細胞能夠釋放大量的游離的DNA到外周血循環(huán)中去，腫瘤患者的血清中所含的游離DNA的量是正常人的4倍左右[16]。本研究2組治療后的血清MGMT含量明顯低于治療前(P<0.05)，同時治療后治療組的血清MGMT含量明顯低于對照組(P<0.05)。這說明了術(shù)后輔助化療能夠提高惡性膠質(zhì)瘤的控制率，同期化療能夠抑制手術(shù)治療誘發(fā)的腫瘤再修復(fù)。本研究所有患者隨訪至2015年4月，治療組的中位生存時間為(18.33±2.12)個月，對照組的中位生存時間為(14.33±2.87)個月，治療組的生存時間明顯高于對照組(P<0.05)，也說明術(shù)后輔助化療可以提高膠質(zhì)瘤遠期生存時間。

總之，術(shù)后替莫唑胺輔助化療治療惡性膠質(zhì)瘤能降低機體血清MGMT含量，減少術(shù)后并發(fā)癥，從而提高患者的生存時間。

[1] 李 鵬，李文良，佘春華，等.新輔助化療治療惡性膠質(zhì)瘤的初步探討〔J〕.中華神經(jīng)外科雜志，2015，31(2)：181-183.

[2] Gilbert MR，Wang M，Aldape KD，et al.Dose-dense temozolomide for newly diagnosed glioblastoma：a randomized phase Ⅲ clinical trial〔J〕.J Clin Oncol，2013，31(32)：4085-4091.

[3] 王軼楠，肖建波，趙 郁，等.放化同期治療對局部晚期非小細胞肺癌血漿MGMT的影響及意義〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2014，22(8)：1856-1858.

[4] Gilbert MR，Dignam JJ，Armstrong TS，et al.A randomized trial of bevacizumab for newly diagnosed glioblastoma〔J〕.N Engl J Med，2014，370(8)：699-705.

[5] 沈澤天，武新虎，李 兵，等.替莫唑胺聯(lián)合同步放療治療惡性腦膠質(zhì)瘤效果觀察〔J〕.腫瘤研究與臨床，2014，26(2)：102-105.

[6] 李海麗.放化同期治療對局部晚期非小細胞肺癌近期療效和血漿MMP2水平變化〔J〕.微循環(huán)學雜志，2014，12(2)：55-57.

[7] 王丹玲，趙麗萍，高 旭.PDCA護理對惡性腦膠質(zhì)瘤術(shù)后放療聯(lián)合替莫唑胺同期放療所致不良反應(yīng)患者生活質(zhì)量的影響〔J〕.中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2014，24(7)：130-132.

[8] 王軼楠，肖建波，趙 郁，等.放化同期治療對局部晚期非小細胞肺癌外周血VEGF的影響及意義〔J〕.海南醫(yī)學，2013，24(23)：3452-3454.

[9] 賈彥召，余 杰，饒石磊.惡性腦膠質(zhì)瘤同步放化療中替莫唑胺化療的不良反應(yīng)及對策〔J〕.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2015，9(1)：127-128.

[10] Armstrong TS，Wefel JS，Wang M，et al.Net clinical benefit analysis of radiation therapy oncology group 0525：a phase Ⅲ trial comparing conventional adjuvant temozolomide with dose-intensive temozolomide in patients with newly diagnosed glioblastoma〔J〕.J Clin Oncol，2013，31(32)：4076-4084.

[11] 張 彬，喬田奎.Ⅲ期非小細胞肺癌放化同期治療臨床觀察與預(yù)后分析〔J〕.中國癌癥雜志，2010，20(9)：703-706.

[12] 李建民.三維適形放療聯(lián)合替莫唑胺化療治療腦惡性膠質(zhì)細胞瘤療效及安全性的Meta分析〔J〕.中國全科醫(yī)學，2013，16(39)：3944-3950.

[13] Schmidt E.Percutaneous endoscopic gastrostomy-tube for a patient with glioblastoma to enable his admission into a nursing home〔J〕.Wien Med Wochenschr，2010，160(13-14)：328-330.

[14] 周志龍，步星耀，閆兆月，等.腦惡性膠質(zhì)瘤術(shù)后會師化療同步適形放療的臨床觀察〔J〕.腫瘤防治研究，2014，41(4)：374-378.

[15] Davis ME，Stoiber AM.Glioblastoma multiforme：enhancing survival and quality of life〔J〕.Clin J Oncol Nurs，2011，15(3)：291-297.

[16] 陳衛(wèi)峰，吳倩嵐，莫立根.高級別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后3D-CRT與替莫唑胺同步放放療Meta分析〔J〕.中華腫瘤防治雜志，2014，21(7)：543-551.

(編輯：甘 艷)

Efficacy of Adjuvant Chemotherapy in the Treatment of Malignant Glioma

TIANDezhou，DONGYongjun，TANGTao，etal.

Objective To investigate the efficacy of adjuvant chemotherapy in the treatment of malignant glioma.Methods 60 patients with malignant glioma were divided into the treatment group and the control group according to odd and even numbers，each with 30 patients.Both groups were given surgical resection，the control group were given radiation therapy，the treatment group

postoperative adjuvant chemotherapy with temozolomide on the basis of the control group，28 days was 1 cycle.Results Hair loss，liver dysfunction，headache，vomiting，kidney dysfunction and other complications in the treatment group on the postoperative 28 days were significantly lower than those of the control group (P<0.05).After treatment，the serum MGMT contents was significantly lower than before treatment in the 2 groups(P<0.05)，while after treatment the serum content MGMT contents in the treatment group were significantly lower than those of the control group (P<0.05).The median survival time in the treatment group was 18.33±2.12 months，and in the control group was 14.33±2.87 months，there had significant difference(P<0.05).Conclusion Postoperative adjuvant chemotherapy with temozolomide for malignant glioma can reduce MGMT content and postoperative complications，thereby improve the median survival time of patients.

Malignant glioma；Temozolomide；O6-methylguanine DNA methyltransferase；Complications

716000 陜西省延安大學附屬醫(yī)院

10.3969/j.issn.1001-5930.2015.11.046

R739.41

A

1001-5930(2015)11-1735-03

2015-04-24

2015-08-28)

Yan'anUniversityAffiliatedHospital，Yan'an，716000