血清CA125水平動態變化與上皮性卵巢癌新輔助化療后腫瘤細胞減滅術效果及預后的關系

馬宇毅 唐在婕 羅業琳 郭梓耘 王 杰 蔡永林

血清CA125水平動態變化與上皮性卵巢癌新輔助化療后腫瘤細胞減滅術效果及預后的關系

馬宇毅 唐在婕 羅業琳 郭梓耘 王 杰 蔡永林

目的探討血清CA125水平動態變化與上皮性卵巢癌新輔助化療+腫瘤細胞減滅術+化療的療效及預后的關系。方法選擇接受新輔助化療+腫瘤細胞減滅術+化療的上皮性卵巢癌患者40例，采用化學發光免疫分析技術檢測新輔助化療每療程化療后3周、腫瘤細胞減滅術前及手術后7～14天患者血清CA125水平。分析治療前血清CA125水平、CA125半衰期、新輔助化療第1個療程化療后CA125下降率與療效及預后的關系。結果新輔助化療后77.5%患者的腫瘤細胞減滅率達到滿意，中位總生存期為26個月，3年總生存率為25.7%；無進展生存期為18個月，3年無進展生存率為12.2%。CA125半衰期<15天組或CA125下降率≥70%組患者的中位總生存期和無進展生存期，均分別顯著高于CA125半衰期≥15天組和CA125下降率<70%組(P<0.05)，術前CA125<110 U/ml組患者的無進展生存期顯著長于術前CA125≥110 U/ml組患者。Cox比例風險模型分析顯示細胞減滅術效果和CA125下降率是獨立的預后因素。結論CA125半衰期、新輔助化療第1個療程后CA125下降率，對判斷上皮性卵巢癌患者的療效和預后具有參考價值。

上皮性卵巢癌；新輔助化療；腫瘤細胞減滅術；CA125；療效；預后

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:1597～1601)

卵巢癌是目前早期診斷率低而死亡率最高的婦科腫瘤，70%的患者確診時已屬臨床晚期。腫瘤細胞減滅術加術后鉑類為主的聯合化療是卵巢癌的標準治療方案[1]。血清CA125水平已作為卵巢癌輔助診斷及監測復發的重要指標，但該參數與卵巢癌療效及預后關系的研究不多。我們采用新輔助化療+腫瘤細胞減滅術+化療治療上皮性卵巢癌患者40例，觀察患者血清CA125動態變化包括術前CA125水平、CA125半衰期、新輔助化療第1個療程化療后血清CA125下降率(簡稱CA125下降率)與該病療效及預后的關系。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析梧州市紅十字會醫院婦產科2003年1月-2010年12月間接受新輔助化療+腫瘤細胞減滅術+化療的上皮性卵巢癌患者40例，平均年齡52.2(27～72)歲。在新輔助化療前，其中2例剖腹探查取得組織行病理檢查，32例B超介導下組織穿刺活檢，6例腹腔積液細胞學檢查。漿液性乳頭狀上皮癌26例，腺癌未分類7例，其他上皮類型7例。患者新輔助化療前均滿足以下條件：①有明確組織病理學或脫落細胞學診斷；②盆腔超聲或CT 等檢查明確腫瘤大小，并由兩位以上專家判定直接手術困難、腫瘤細胞減滅術難以達到滿意程度。判定直接手術困難的標準(滿足以下二項以上條件)：①CA125異常增高；②大量胸、腹腔積液；③腫瘤浸潤盆、腹腔臟器(如直腸、膀胱、乙狀結腸等)；④腹膜后淋巴結明顯腫大；⑤Ⅳ期腫瘤。

對本組患者實施腫瘤細胞減滅術時腫瘤分期情況：Ⅱ期2例、Ⅲ期36例、Ⅳ期2例(國際婦產科聯盟手術-病理分期法，1988年)。經組織病理學檢查證實均為上皮性卵巢癌。

1.2 治療方法

1.2.1 新輔助化療 患者接受不超過3個療程的新輔助化療，采用全身靜脈化療和動脈介入灌注。化療方案為紫杉醇/多西紫杉醇+卡鉑/順鉑(TC/TP)方案或環磷酰胺+表阿霉素+順鉑/卡鉑(CAP)方案。每療程化療完成后2～3周，行婦檢及復查盆腔超聲或CT或MRI，與化療前腫瘤大小對比以評估療效，決定是否繼續進行化療。

1.2.2 腫瘤細胞減滅術 本組患者均接受腫瘤細胞減滅術。根據腫瘤的具體情況盡可能地將腫瘤及受累組織切除，手術范圍包括全子宮及雙附件切除術、大網膜切除術、闌尾切除術、以及盆腹腔的種植結節切除術、受累腹膜切除術、受累腸管切除及吻合/腹壁造瘺術。其中9例行盆腔淋巴結清掃術，1例右結腸切除術。本組患者中31例(77.5%)腫瘤細胞減滅術達到滿意(殘余腫瘤直徑<1 cm)，其中4例無肉眼可見病灶殘留。

1.2.3 術后化療及隨訪 手術后對患者常規進行6～8個周期的化療。術后首次化療方案與新輔助化療方案一致，其中6例化療過程中疾病進展，更改化療方案，采取二線化療方案(拓撲替康、吉西他濱、VP-16、脂質體阿霉素等)。對患者進行隨訪，隨訪截止點為死亡日期、失訪日期或2013年12月31日。

1.3 血清CA125水平的測定

1.3.1 血標本采集時間和CA125水平的測定方法 于治療前、新輔助化療每療程后3周、腫瘤細胞減滅術前及手術后7～14天分別抽取患者外周靜脈血，采用化學發光免疫技術定量測定血清CA125濃度。檢測儀器為德國西門子公司生產的ADVIA Centaur XP全自動化學發光免疫分析儀，試劑盒為該公司原裝試劑(靈敏度為2 U/ml，正常范圍0～35 U/ml)。以CA125大于35 U/ml判定為陽性值。

1.3.2 CA125半衰期的計算 根據慣用半衰期計算公式[2]，T1/2=(t2-t1)/2log(c1/c2)，設c1為治療前血清CA125值，c2為CA125首次降至正常的CA125值或如未降至正常則用3個月內最低值。t1、t2分別為相應的時間。

1.3.3 第1個療程化療后血清CA125下降率的計算[3]新輔助化療第1個療程化療后血清CA125下降率D=(c1-c3)/c1×100%，設c1為新輔助化療第1個療程前血清CA125值，c3為新輔助化療第1個療程后3周血清CA125值。

1.4 統計學方法

應用SPSS 13.0軟件，數據描述采用中位值(四分位數范圍)表示，組間比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗，用Kaplan-Meier法計算生存期、繪制生存曲線，各組生存率比較采用Log-rank檢驗。預后因素分析采用Cox比例風險回歸模型，變量篩選方法選用最大似然比的向前引入法。采用雙側檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效

隨訪至2013年12月31日，中位隨訪時間為32個月。其中34例死亡、3例生存、3例失訪。中位總生存期26個月，3年總生存率為25.7%；無進展生存期18個月，3年無進展生存率為12.2%。將上述3例生存患者隨訪至2014年12月31日，其中1例死亡、2例存活。

2.2 血清CA125水平與患者生存的關系

本組患者手術前血清CA125水平的第25、50、75百分位數分別為43.9 U/ml、113.9 U/ml和363.4 U/ml；CA125半衰期的第25、50、75百分位數分別為12.5天、15.6天和23.9天；新輔助化療第1個療程后CA125下降率的第25、50、75百分位數分別為49.5%、65.7%和72.0%。以第50百分位數為分界點，則手術前患者血清CA125水平、半衰期和下降率分別為110 U/ml、15天和70%，據此將患者分為兩組。結果顯示，手術前血清CA125<110 U/ml、≥110 U/ml組患者的中位總生存期分別為29個月(95%CI：8.5～49.5)及23個月(95%CI：20.9～25.1)，差異無統計學意義(χ2=3.252,P=0.071)，見圖1A。但手術前CA125<110 U/ml組患者的無進展生存期為23個月(95%CI：19.0～27.0)，顯著長于手術前CA125≥110 U/ml組患者的16個月(95%CI：12.6～19.4)(χ2=4.526,P=0.033)，見圖1B。CA125半衰期<15天組患者的中位總生存期及無進展生存期分別為29個月(95%CI：4.8～53.2)及23個月(95%CI：18.7～27.3)，均顯著長于CA125半衰期≥15天組患者的23個月(95%CI：21.0～25.0)及16個月(95%CI：12.7～19.3)(分別為χ2=6.771,9.950;P=0.009,0.002)，見圖2。CA125下降率≥70%組患者的中位總生存期及無進展生存期分別為35個月(95%CI：8.9～61.1)及21個月(95%CI：9.9～32.1)，均顯著長于CA125下降率<70%組患者的23個月(95%CI：20.4～25.6)及16個月(95% CI：10.9～21.1)(分別為χ2=5.143,4.857;P=0.023,0.028)，見圖3。

2.3 預后因素分析

將本組患者年齡、腫瘤病理分期、腫瘤細胞減滅術效果、CA125半衰期及CA125下降率代入Cox比例風險模型進行預后因素分析。結果顯示腫瘤病理分期、細胞減滅術效果和CA125下降率與患者的總生存時間和無進展生存時間有相關性，而且細胞減滅術效果和CA125下降率還與患者的無進展生存時間有相關性。因此，認為細胞減滅術效果和CA125下降率是卵巢癌的獨立預后因素(表1)。

圖1 術前血清CA125水平卵巢癌患者的總生存和無進展生存曲線

圖2 血清CA125半衰期卵巢癌患者的總生存和無進展生存曲線

圖3 第1個療程化療后血清CA125下降率卵巢癌患者的總生存和無進展生存曲線

表1 Cox比例風險模型對預后因素的分析

3 討論

晚期卵巢癌的治療是以初次達到滿意的腫瘤細胞減滅術(primary cytoreductive surgery)及術后輔以鉑類為基礎的化療為主要方案[1]。滿意的腫瘤細胞減滅術(殘余腫瘤直徑<1 cm)是影響卵巢癌患者生存時間的關鍵。由于70%～80%的卵巢癌患者初次就診已達晚期，腫瘤廣泛轉移和種植，首次手術滿意率僅為46%左右[4]。新輔助化療作為晚期卵巢癌可選擇的治療方案，目的在于創造手術條件、提高手術成功率。美國耶魯大學醫學院完成的一項關于卵巢癌新輔助化療的研究結果證實，經卡鉑聯合紫杉醇化療后80%患者可成功施行徹底的細胞減滅術，無進展生存期(PFS)及總生存期(0S)分別達到16個月及46個月[5]。《2012NCCN卵巢癌包括輸卵管癌及原發性腹膜癌臨床實踐指南》中指出，雖然新輔助化療后行中間性腫瘤細胞減滅術的做法目前仍有爭議，但是對于腫瘤較大的、無法手術的Ⅲ～Ⅳ期患者可考慮進行新輔助治療(1級證據)[1]。

據報道，連續監測卵巢癌患者血清CAl25水平變化是評價療效和預測病情轉歸的可靠方法[6]。本研究采用術前CA125水平、CA125半衰期、新輔助化療第1個療程化療后血清CA125下降率三個指標，通過觀察40例患者的復發時間、生存期限、預后因素等方面的差異，討論這些指標是否能用來監測病情、估計預后。對本組患者進行單因素分析顯示，CA125半衰期、第1個療程化療后血清CA125下降率與長期生存相關，CA125半衰期<15天組和CA125下降率≥70%組患者的中位總生存期及無進展生存期分別顯著高于CA125半衰期≥15天組和CA125下降率<70%組。而手術前CA125<110 U/ml組患者的中位總生存期及無進展生存期均高于手術前CA125≥110 U/ml組，雖然中位總生存期對比無統計學意義(χ2=3.252,P=0.071)。這提示新輔助化療后血清CA125水平的下降速率與患者的預后有關。我們認為這可能是由于新輔助化療后，對化療敏感的腫瘤容易達到滿意程度的細胞減滅術，相應表現為治療后血清CA125水平下降較快、CA125半衰期更短及CA125下降率更高。這與國內楊雯、吳京等研究結論相似[7-8]。新輔助化療后或腫瘤細胞減滅術前患者血清CA125水平同樣也可反映當時的腫瘤負荷，對無進展生存期具有一定影響。而進一步用Cox比例風險模型進行多因素分析顯示病理分期、手術后病灶殘留大小(細胞減滅術效果)和第1個療程化療后CA125下降率與患者的生存時間有相關性，為獨立的預后因素。CA125半衰期沒有入選方程，從數學統計的角度講，可能是由于CA125半衰期與CA125下降率兩個變量之間存在共線性(γ=0.450，P=0.004)，使得其作用被掩蓋。

本研究尚提示，對于新輔助化療后血清CA125水平下降較慢或半衰期較長的患者，宜結合中間性腫瘤細胞減滅術的效果及可能存在的腫瘤耐藥，應考慮術后更換化療方案。對于病情進展或復發的患者，是否進行再次腫瘤細胞減滅術，則要視具體情況而定。一般認為身體狀態平穩、腫瘤復發間隔時間長、復發灶少或單發，對化療敏感及無肝臟轉移患者較適合再次實施細胞減滅術[9]。通過對術前血清CA125水平、CA125半衰期、第1個療程化療后CA125下降率的監測，可有助于評價卵巢癌患者對新輔助化療的療效及患者的總體預后。于患者腫瘤減滅術后短期內開始化療，可望獲得較滿意的生活質量和無進展生存期。

臨床上，CA125半衰期的計算較為復雜，而第1個療程化療后CA125下降率的計算簡便，因此后者更適合用于預測晚期卵巢癌患者對新輔助化療的反應，并有助于判斷患者的療效和預后。

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(編輯：吳小紅)

Association of Dynamic Changes of Serum CA125 Levels and Cytoreductive Effect of Epithelial Ovarian Cancer after Neoadjuvant Chemotherapy and Prognosis

MAYuyi,TANGZaijie,LUOYelin,etal.

Objective To evaluate the association of dynamic changes of serum CA125 levels and cytoreductive effect of epithelial ovarian cancer after neoadjuvant chemotherapy and prognosis.Methods 40 patients with epithelial ovarian carcinoma were treated with cytoreductive surgery plus chemotherapy after neoadjuvant chemotherapy.The levels of serum CA125 were tested by chemiluminescenct immunoassay in 3 weeks after each course of neoadjuvant chemotherapy before surgical resection and 7-14 days after surgical resection.The correlation of the pretreatment serum level of CA125,CA125 half-life,CA125 declining rate after the first cycle of neoadjuvant chemotherapy,clinical effect and prognosis were analyzed.Results The effects of cytoreductive surgery in 31 patients (77.5%) were satisfactory.The median overall survival (OS) was 26 months and 3-year OS rate was 25.7%.The median progression-free survival (PFS) was 18 months and 3-year PFS rate was 12.2%.Patients with long CA125 half-life (≥ 15 days) or low CA125 declining rate (< 70%) had poorer OS and PFS than those with short CA125 half-life (<15 days) or high CA125 declining rate (≥70%),respectively (P<0.05).Patients with high serum level of CA125 (≥ 110 U/ml) before surgery had poorer PFS than those with low serum level of CA125 (< 110 U/ml) before surgery (P<0.05).Cox proportional hazards regression analysis showed that effect of cytoreductive surgery and CA125 declining rate were independent factors for poor prognosis.Conclusion The CA125 half-life and declining rate after the first cycle of neoadjuvant chemotherapy may provide information regarding predict the prognosis of epithelial ovarian cancer.

Epithelial ovarian cancer;Neoadjuvant chemotherapy;Cytoreductive surgery;CA125;Effect;Prognosis

廣西梧州市科學研究與技術開發計劃項目(編號：200701018)

543002 廣西梧州市紅十字會醫院

10.3969/j.issn.1001-5930.2015.11.005

R737.31

A

1001-5930(2015)11-1597-05

2015-06-22

2015-10-08)

WuzhouRedCrossHospital,Wzuhou,543002