非小細胞肺癌腦轉移者應用替莫唑胺聯合全腦放療的隨機對照研究

谷田露

[摘要]目的：探討非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）腦轉移者應用替莫唑胺聯合全腦放療的臨床療效。方法：選擇2011年1月～2012年6月間102例NSCLC伴腦轉移者為研究對象，隨機分為觀察組（52例）與對照組（50例），對照組對腦轉移病灶采用全腦放療方案，觀察組在此基礎上加服替莫唑胺膠囊，28d為1個化療周期，連服4個周期，治療結束后隨訪18個月，對比治療期間毒性反應、治療1個月后兩組臨床療效及中位生存時間。結果：治療結束后，觀察組生存質量評分（75.2±6.4）高于對照組（72.8±5.3），差異有統計學意義（u=2.018 P=0.046）；兩組近期療效構成不同，觀察組總有效率（80.8%）高于對照組（66.0%），差異無統計學意義（c2=2.857 P=0.091）。治療期間兩組毒性反應以Ⅰ-Ⅱ為主，各類型毒性反應發生率差異無統計學意義（P>0.05）。治療后，觀察組中位隨訪時間（13.7個月）、中位生存時間（8.4個月）均長于對照組（12.6個月、7.8個月）；觀察組1年生存率（34.6%）高于對照組（26.0%），差異無統計學意義（c2=0.894 P=0.344）。結論：替莫唑胺聯合全腦放療治療NSCLC伴腦轉移者能一定程度提高腦腫瘤近期控制率與患者生存質量，并有延長患者生存時間，提高生存率的趨勢，毒性反應較輕可控。

[關鍵詞]非小細胞肺癌；腦轉移癌；替莫唑胺；全腦放療；腫瘤控制率

中圖分類號：R734.2 文獻標識碼：A 文章編號：2095-5200（2015）01-036-03

40%-50%的非小細胞肺癌（non-small cell lungcancer，NSCLC）會發生顱腦轉移，一旦發生腦轉移，肺癌就進入TNM分期Ⅳ期，30%-50%患者死于顱內病變，預后極差。由于血腦屏障的存在，以鉑類藥物為代表的常規化療藥物難以透過血腦屏障，故放療是腦轉移癌的主要治療手段，治療主要目的是延長患者生存期，提高存活質量。近些年研發的新型口服烷化劑-替莫唑胺（TMZ）能有效通過血腦屏障，提高中樞神經系統的血藥濃度與生物利用度，在治療惡性膠質瘤方面療效肯定。筆者近年來在對NSCLC腦轉移病例實施全腦放療基礎上聯合應用TMZ，并對臨床療效進行了隨機對照研究，結果報道如下。

1.資料與方法

1.1臨床資料

資料來自本院2011年1月-2012年6月間收治的102例NSCLC伴腦轉移患者。其中，男女各51例，年齡46-65歲，平均（58.9±5.9）歲。病例入選標準：NSCLC經病理檢查明確診斷，腦轉移病灶經CT或MRI證實且可測量，Karnofsky（KPS）評分65分以上，預計生存期3個月以上。排除標準：轉氨酶>60U/L、血肌酐>2.5mg/dl、白細胞計數<4×109/L、5個及以上腦轉移灶病例，伴其他遠處轉移病例。102例患者中鱗癌轉移47例，腺癌轉移55例。所有患者據人院次序按照隨機數字表分為觀察組（52例）、對照組（50例），兩組患者入組基礎臨床特征對比情況見表1。

1.2治療方案

治療方案均獲得本人知情同意并通過醫院醫學倫理委員會批準。兩組患者均通過美國瓦里安三維適形放療系統給予6MV-X全腦照射放療，處方劑量40Gy/20f，常規分割2Gy/f，5f/w，共計4周。觀察組在放療當天加服替莫唑胺膠囊（100mg/粒，江蘇天士力帝益藥業有限公司生產，批準文號：國藥準字H20060880），200mg/m2/次，每d1次，連服5d，間隔23d，28d為1化療周期，連續服用4個周期。治療期間監測血尿常規與肝。腎功能，記錄藥物毒性反應。對白細胞低于3.0×109/L者，給予皮下注射重組人粒細胞集落刺激因子支持，Ⅱ度以上胃腸道反應給予格拉司瓊支持，肝功損害予水飛薊賓支持，放射性損傷酌情使用胸腺肽等免疫制劑。

1.3觀察指標

療效判定：治療結束后1個月行MRI顱腦平掃，據WHO實體瘤療效標準判定近期療效，完全緩解（CR）：檢查腫瘤完全消失并持續4周以上；部分緩解（PR）：腫瘤體積縮小50%以上并持續4周；穩定（SD）：腫瘤體積縮小50%以下或未增大超過25%并持續4周；進展（PD）：腫瘤體積增大超過25%以上或出現新病灶；臨床總有效例數=CR數+PR數。

毒副反應：藥物毒性反應標準參照美國國家癌癥研究所（NCI）2006年制定的藥物毒性標準CTC-3.0版進行評判。

生存分析：自治療后進行為期18個月的隨訪，記錄腫瘤中位生存時間與生存率。

1.4統計學方法

數據均由ACCESS軟件建立數據庫并用SPSS17.0軟件進行統計學分析，組間KPS評分的比較采用u檢驗，療效構成比較采用Wilcoxon-W秩和檢驗，總體有效率的比較采用x2檢驗或fisher精確概率法，治療后生存分析采用Kaplan-Meier法，P<0.05視為差別有統計學意義。

2.結果

2.1近期療效

治療結束后，兩組患者生活質量不同程度改善，觀察組KPS得分高于對照組，差異有統計學意義（P<0.05）；兩組近期療效構成不同，觀察組總有效率高于對照組，差異無統計學意義（P>0.05）。見表2。

2.2毒副反應

兩組患者治療期間毒性反應發生率依次為胃腸道反應（32.7%vs28.0%）、骨髓抑制（25.0%vs22.0%）、頭痛（23.1%vs18.0%）、頭皮潰瘍（9.6%vs6.0%）、肝功能損害（3.8%vs0），兩組毒性反應發生率差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3。毒性反應主要以Ⅰ-Ⅱ為主，觀察組1例Ⅲ度骨髓抑制患者，白細胞計數低至2.2×109/L，給予升白細胞治療后好轉；對因放療引發的Ⅱ度頭痛患者予脫水降顱壓處理，排除顱內壓增高引發的頭痛患者予鎮靜處理；觀察組2例輕度肝損害病例予水飛薊賓支持后，轉氨酶降至正常。

2.3生存分析

所有患者治療后均無失訪者，治療后最短生存時間4個月，最長隨訪18個月，觀察組中位隨訪時間、中位生存時間均長于對照組，觀察組1年生存率高于對照組，差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。兩組生存曲線對比情況見圖1。

3.討論

腦轉移性腫瘤發病率是顱內原發腫瘤的10倍，其中原發病灶以肺癌轉移為主，且以多發病灶為主。傳統的化療藥物由于血腦屏障通過性障礙難以發揮殺滅腦轉移瘤作用，研究報道采用順鉑等藥物實施腦轉移瘤化學療法，腦脊液中的順鉑濃度僅占血藥濃度的2.5%，難以發揮有效藥物濃度。因此，聯合藥物化療方案治療腦轉移瘤受到一定限制，故一直以來放療成為治療NSCLC腦轉移癌的主要手段，多發性腦轉移癌全腦放療是治療的金標準。但由于受正常腦組織耐受劑量的限制，全腦放療難以將腫瘤徹底殺滅，治療后仍有1/3以上的患者局部腫瘤難以控制，有效率一直維持在50%左右，患者中位生存時間由不治的1個月上升為3-6個月。

TMZ是第一個口服有效的咪唑四嗪類抗腫瘤藥，可不經肝臟代謝而廣泛分布全身，口服生物利用度可達98%-100%，具有脂溶性，能較好透過血腦屏障，腦及腦脊液濃度是血漿濃度的30%～40%，在中樞神經系統內具備較高的抗腫瘤藥物濃度，臨床主要應用于膠質母細胞瘤、間變星形細胞瘤、惡性黑色素瘤的治療。TMZ的抗腫瘤作用主要體現在該藥物口服后可非酶轉化快速轉化為甲基三氮烯咪哩酞胺（MTIC）活性化合物并水解為5-氨基-咪哩-4-酞胺（AIC）和甲基脅，對腫瘤細胞的核酸、蛋白質及肽親核區發生作用，并主要對腫瘤細胞DNA鳥嘌呤的06和N7位產生烷基化，導致DNA復制過程中子鏈DNA缺口的形成并隨細胞分裂而逐漸累積，阻礙復制啟動，從而導致腫瘤細胞周期停滯在G2-M期，促使細胞凋亡。TMZ聯合放療治療腦轉移癌理論上具備放療增敏作用。

國內鄔德東等通過TMZ聯合WBRT治療NSCLC腦轉移癌，近期治療有效率、中位復發時間、中位生存期時間分別較單純放療組提高或延長了35.7%、40%、11.1%。國外Addeo等通過TMZ同步WBRT治療NSCLC腦轉移癌，總有效率為76.1%，中位生存期為8.8個月。本研究中，筆者在WBRT基礎上對52例NSCLC腦轉移癌加服TMZ，治療結束后1個月，總有效率達80.8%，與上述結論相似。說明TMZ改善腦轉移癌的近期療效較為明顯。治療后隨訪期間，觀察組中位隨訪時間、中位生存時間均較對照組有所延長，兩組1年生存率差異雖無統計學意義，但觀察組較對照組提高了8.6個百分點，也說明TMZ聯合WBRT治療腦轉移癌有提高遠期療效的趨勢。治療期間，兩組毒性反應（肝功損害除外）類型、發生率相近，觀察組并未因加服TMZ后明顯增加毒性反應，即便出現2例患者輕度肝損害患者，在服用保肝藥物后，肝功均轉為正常。

總之，本研究表明全腦放療基礎上同步服用TMZ化療較之單純全腦放療治療NSCLC腦轉移癌能較大程度上提高腫瘤近期控制率與生存質量，并在一定程度延長治療后存活時間，提高生存率。由于本研究系單中心、小樣本研究，至于TMZ在治療NSCLC腦轉移癌的確切效果尤其是遠期療效方面仍需要通過多中心、大樣本的前瞻性隨機對照實驗加以觀察確認。