血清MMP-2、MMP-9水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性探究

谷欣偉，邊海霞，翟曉雷，崔文芳

（1無極縣醫(yī)院 五官科，河北無極052460；2定州市婦幼保健院，河北定州073000；3無極縣醫(yī)院 口腔科，河北無極052460；4故城縣醫(yī)院 麻醉科，河北故城052460）

血清MMP-2、MMP-9水平與糖尿病視網(wǎng)膜病變的相關(guān)性探究

谷欣偉1，邊海霞2，翟曉雷3，崔文芳4

（1無極縣醫(yī)院 五官科，河北無極052460；2定州市婦幼保健院，河北定州073000；3無極縣醫(yī)院 口腔科，河北無極052460；4故城縣醫(yī)院 麻醉科，河北故城052460）

目的：探究糖尿病視網(wǎng)膜病變與血清中基質(zhì)金屬蛋白酶2（MMP-2）、MMP-9水平的相關(guān)性。方法：選擇自2011年1月～2013年6月接受治療的患有糖尿病和DR患者86例，分為三組，分別為單純糖尿病組（A組），非增生型視網(wǎng)膜病變組（B組），增生型視網(wǎng)膜病變組（C組），A組31例，B組30例，C組25例，同時(shí)選擇35例經(jīng)體檢確認(rèn)為健康的人群作為D組，所有患者入選后均對其血清中MMP-2、MMP-9水平進(jìn)行測定。結(jié)果：A組患者M(jìn)MP-2和MMP-9水平與D組相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），B組患者M(jìn)MP-2和MMP-9水平顯著高于D組（P＜0.05），C組患者M(jìn)MP-2和MMP-9水平與D組及A組患者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：MMP-2和MMP-9水平失調(diào)是引發(fā)DR的主要因素之一。

糖尿病；視網(wǎng)膜病變；基質(zhì)金屬蛋白酶2；基質(zhì)金屬蛋白酶9；相關(guān)性

隨著近年來人們生活水平的提高，糖尿病的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，危害人們的健康，影響患者的生活質(zhì)量，如果發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥，能夠直接引起患者的死亡。由于患者體內(nèi)血糖含量升高，導(dǎo)致全身各組織器官的微血管循環(huán)出現(xiàn)病變，微血管周圍的細(xì)胞出現(xiàn)壞死進(jìn)而導(dǎo)致患者局部內(nèi)皮細(xì)胞變薄，致使患者體內(nèi)各種屏障功能受損，產(chǎn)生各種細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）及血管生成因子，這與增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）有關(guān)。糖尿病能夠致使患者眼部的局部組織出現(xiàn)病變，而視網(wǎng)膜的損害是糖尿病不可逆盲的最嚴(yán)重的一種并發(fā)癥［1］。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一類能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)的內(nèi)源性蛋白酶系，而MMP-2和MMP-9則是MMPs的重要組成成分，對ECM的講解具有重要的作用［2］。本研究選擇我院就診的糖尿病患者，對血清MMP-2、MMP-9水平與DR的相關(guān)性進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2011年1月～2013年6月來我院接受治療的患有糖尿病和DR患者86例，分為三組，分別為單純糖尿病組（A組）、非增生型視網(wǎng)膜病變組（B組）和增生型視網(wǎng)膜病變組（C組）。A組31例，B組30例，C組25例，同時(shí)選擇35例經(jīng)體檢確認(rèn)為健康的人群作為對照組。A組患者年齡50～75歲，平均年齡（65.03±9.27）歲，其中男16例，女15例。B組患者年齡51～77歲，平均年齡（64.21±10.34）歲，其中男14例，女16例。C組患者年齡50～76歲，平均年齡（64.85±9.76）歲，其中男16例，女15例。對照組患者年齡49～74歲，平均年齡（64.04±11.25）歲，其中男15例，女20例。入選患者均符合世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有入選對象均經(jīng)本人同意參與本研究，并經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過。

1.2 觀察指標(biāo)：各組均在入選次日清晨抽取3ml靜脈血，在室溫下靜止30min后離心取上清液留存檢測，采用ELISA法對樣品MMP-2和MMP-9進(jìn)行測定，試劑盒購自陜西博達(dá)科技生物有限公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)整理匯總，使用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，使用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有研究對象MMP-2及MMP-9的檢測結(jié)果均在參考值標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)，A組患者M(jìn)MP-2和MMP-9水平均與D組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），B組患者M(jìn)MP-2和MMP-9水平顯著高于D組（P＜0.05），C組患者M(jìn)MP-2和MMP-9水平與D組及A組患者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。有DR的患者M(jìn)MP-2及MMP-9水平顯著高于單純糖尿病患者及健康人群。見表1。

表1 各組MMP-2及MMP-9水平比較（μg／L±s）

表1 各組MMP-2及MMP-9水平比較（μg／L±s）

注：a與D組相比，P＜0.05；b與A組相比，P＜0.05

組別例數(shù)MMP-2MMP-9 A組35259.73±62.35412.84±91.78 31385.53±73.28521.33±81.27 B組30453.21±22.87a612.78±98.27aC組25595.23±21.09ab725.34±102.54abD組

3 討論

糖尿病是一種廣泛發(fā)生于世界各地的，以高血糖為主要臨床表現(xiàn)的內(nèi)分泌代謝性疾病，嚴(yán)重危害著人類的健康，一些糖尿病并發(fā)癥甚至可以威脅人類的生命。雖然DR的發(fā)病機(jī)制目前沒有明確的闡述，但一些研究顯示DR是一種由多種因素共同引發(fā)的并發(fā)癥，機(jī)體長期處于高血糖狀態(tài)雖然與DR發(fā)生有關(guān)，但其發(fā)病的時(shí)間及嚴(yán)重程度并不完全有生理生化以及環(huán)境因素決定，有些患者糖尿病和DR幾乎同時(shí)發(fā)生，而有些則間隔幾年或幾十年。另外還有研究顯示DR的發(fā)生存在家族傾向，不同區(qū)域人群發(fā)病率也有所不同，因此遺傳因素在DR的發(fā)生中也有重要的作用。目前國內(nèi)外學(xué)者主要從分子生物學(xué)角度研究DR的發(fā)生機(jī)理，篩選有可能產(chǎn)生影響的因子，通過基因調(diào)控進(jìn)行治療。

DR是由糖尿病導(dǎo)致的一種常見的微血管的病變，在糖尿病的進(jìn)展過程中，DR的發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢，患病早期會(huì)在視網(wǎng)膜后極部出現(xiàn)散在的微血管瘤以及片狀或點(diǎn)狀的出血，視網(wǎng)膜隨著靜脈血管出現(xiàn)充盈擴(kuò)張及輕度的迂回，隨著病情的發(fā)展，除以上癥狀外，會(huì)出現(xiàn)黃白色的滲出物，進(jìn)而波及黃斑區(qū)從而影響視力，病情加重可以導(dǎo)致視網(wǎng)膜和視乳頭上出現(xiàn)廣泛的新生血管并產(chǎn)生結(jié)締組織增生，引起視網(wǎng)膜反復(fù)出血，導(dǎo)致棉絮狀滲出物增加，進(jìn)而危害患者的視力。晚期時(shí)可出現(xiàn)玻璃體的大量出血，出血不能夠被完全吸收就會(huì)導(dǎo)致視網(wǎng)膜的粘連，引發(fā)增殖性玻璃體視網(wǎng)膜的病變，最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫落而失明。患者體內(nèi)血糖含量升高導(dǎo)致全身各組織器官的微血管循環(huán)出現(xiàn)病變，微血管周圍的細(xì)胞出現(xiàn)壞死進(jìn)而導(dǎo)致患者局部內(nèi)皮細(xì)胞變薄，致使患者體內(nèi)各種屏障功能受損，產(chǎn)生各種ECM及血管生成因子，這與增生型DR有關(guān)。

根據(jù)病變的嚴(yán)重程度可以將DR分為兩期：非增生期DR（NPDR）和增生期DR（PDR），PDR早期病情表現(xiàn)為選擇性視網(wǎng)膜毛細(xì)血管周邊細(xì)胞的損害，視網(wǎng)膜中的屏障受到破壞，之后由于血管生成因子以及ECM的產(chǎn)生形成新的血管，導(dǎo)致了視網(wǎng)膜的增生。MMPs是一類能夠降解細(xì)胞外基質(zhì)的內(nèi)源性蛋白酶系，而MMP-2和MMP-9則是MMPs的重要組成，對ECM的講解具有重要的作用。有研究表明MMP-2和MMP-9與新血管的形成存在緊密的關(guān)系。MMP-2和MMP-9可以對變性的膠原及基底膜IV型膠原起到清除的作用，有助于血管內(nèi)皮細(xì)胞的清除，為毛細(xì)血管的增生提供有利的空間。新血管的形成過程是DR中的一個(gè)重要的生物學(xué)過程，需要內(nèi)皮細(xì)胞降解細(xì)胞外基質(zhì)、遷移、增殖及合成新的基質(zhì)組成成分［4］，并受到嚴(yán)格的調(diào)控［5］。

MMP-2是至今為止被研究的最詳細(xì)的MMP，也是人體中含量最豐富分布最廣泛的MMPs，廣泛存在于人體血液、滑膜液以及腦脊液中，能夠降解IV、V、VI型膠原、纖維連接蛋白、明膠、彈性蛋白等物質(zhì)，避免此類物質(zhì)在組織中的沉積，保持玻璃體的黏性膠樣狀態(tài)以及發(fā)揮其正常的生理功能，在ECM的降解和被破壞血管的重建起到了非常重要的作用，研究顯示MMP-2與肝纖維化、腫瘤組織的浸潤以及新生血管的形成存在重要作用［6］。研究顯示，MMP-9的活性水平與患者眼部炎癥及傷口愈合反應(yīng)有關(guān)，而ECM成分的調(diào)節(jié)對由于葡萄糖反應(yīng)導(dǎo)致的MMPs功能改變與DR的發(fā)生存在明顯的關(guān)系，患者視網(wǎng)膜的形成是致盲的主要原因，這是由于內(nèi)皮細(xì)胞遷移導(dǎo)致的毛細(xì)血管基底膜重塑以及滲漏所決定的［7］。

本研究顯示，A組患者M(jìn)MP-2和MMP-9水平與健康組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，B組患者M(jìn)MP-2和MMP-9水平顯著高于D組，C組患者M(jìn)MP-2和MMP-9水平與D組及B組患者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。有DR的患者M(jìn)MP-2及MMP-9水平顯著高于單純糖尿病患者及健康人群。

綜上所述，MMP-2和MMP-9水平失調(diào)是引發(fā)DR的主要因素之一。

［1］孔佳慧，陳松.基質(zhì)金屬蛋白酶與糖尿病視網(wǎng)膜病變關(guān)系研究進(jìn)展［J］.中國實(shí)用眼科雜志，2015，33（1）：2-5.

［2］廖洪霞，呂紅彬，蔣玲，等.基質(zhì)金屬蛋白酶與糖尿病性視網(wǎng)膜病的關(guān)系研究進(jìn)展［J］.新醫(yī)學(xué)，2009，40（6）：418-420.

［3］ForsythPA，WongH，LaingTD，et al.Gelatinease-A（MMP-2），gelatinease-B（MMP-9）and membrane type matix metallopreteinase-1（MT1-MMP）are involved in different aspects of the pathophysiology of maligment gliomas［J］.Br J Cancer，1999，79（11／12）：1828-1835.

［4］Hanahan D，F(xiàn)olkman J.Patterns and emerging mechanisms of the angiogenic switch during tumorigenesis［J］.Cell，1996，86（9）：353-364.

［5］李晨晨.MMP-2與MMP-9在糖尿病大鼠視網(wǎng)膜中的表達(dá)研究［D］.鄭州：鄭州大學(xué)，2011.

［6］楊潔.基質(zhì)金屬蛋白酶-2基因多態(tài)性與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變的關(guān)聯(lián)性研究［D］.石家莊：河北醫(yī)科大學(xué)，2009.

［7］趙宏，張效房.增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變玻璃體切除物中MMP-2和MMP-9的表達(dá)［J］.鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2007，42（3）：556-557.

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